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秋雨清莹
发表于: 2016-3-11 15:25:55 | 显示全部楼层

   早在1942年,刘士豪教授就和朱宪彝教授一起在深入研究了若干例肾衰竭合并骨软化患者后,著文提出了“肾性骨营养不良”的疾病命名并发表于著名期刊《科学》(Science)杂志,使该病成为第一个由中国人命名的疾病。刘士豪早就认识到内分泌学无论在临床医学还是基础医学中都占有十分重要的位置,于是毕生致力于中国内分泌学科的建立和发展,做了许多开拓性的工作。他治学严谨,诲人不倦,为中国培育了一大批内分泌学专业人才。

刘士豪(1900-1974)

        生平简介

        1900年出生于湖北武昌。是我国内分泌学家、临床医学家、医学教育家和生物化学家,中国内分泌学奠基人和转化医学的先驱。刘士豪1917年考入湖南湘雅医学专门学校,1919年毕业后考入北京协和医学院,1925年博士毕业,同年进入北京协和医院工作,曾兼任北京同仁医院院长、北京协和医学院生物化学系系主任。20世纪20~40年代在北京协和医院建立了代谢实验室和代谢病房。1936年于《临床研究杂志》(JClinInvest)发表中国首例胰岛素瘤研究,早在1942年,他和朱宪彝教授在《科学》(Science)著文提出“肾性骨营养不良”的命名,是第一个由中国人命名的疾病名称。50年代在国内率先创建了各种内分泌激素测定及功能检测方法。1957年出版经典著作《生物化学与临床医学的*》。1958年开始创建中国第一个内分泌学专科。1962年率先在中国尝试建立胰岛素的放射免疫测定法,并于1965年成功。

        一、从湘雅到协和

        刘士豪,1900年12月24日出生于武昌。1913年,刘士豪就读于武昌文华附中。这是一所历史悠久的教会学校,几乎全部用英语授课,刘士豪刻苦努力,不仅过了语言关,而且仅用4年的时间就学完了6年的课程。1917年,刘士豪考上了湘雅医学专门学校。1918年,刘士豪考入刚刚成立不久的北京协和医学院。刘士豪在协和就学期间成绩优异,除第一年是和另一位同学并列成绩第一共享奖学金以外,其后4年均以第一名的身份获得该奖学金,毕业时因总成绩第一而获得协和学生的最高荣誉――文海奖。

        刘士豪不仅在各种考试中均名列前茅,而且在临床和科研上的天赋已经逐渐显现出来。1924年1月,相继有2位福利院的女童因为抽搐住入北京协和医院。在后来以肾上腺研究闻名的哈罗普(GHarrop)的鼓励和指导下,还在医学生训练阶段的刘士豪对她俩进行了仔细观察,并且用代谢平衡法证明了用鱼肝油治疗的疗效,刘士豪也因此在《中华医学杂志》上发表了他的第一篇论文“鱼肝油对搐搦症*磷代谢的影响”。1925年,刘士豪从北京协和医学院毕业并获得医学博士学位。

图 刘士豪在实验室工作

        二、构建起人类维生素D缺乏症及其治疗知识大厦

        刘士豪毕业后即被聘任为北京协和医院(以下简称协和医院)内科住院医师。在此期间,他不仅工作出色,并且在3年的住院医师(含总住院医师)阶段完成了13篇论文。他于1927年发表在《中国生理学杂志》创刊号的“渗透与非渗透性血清*”在国际上受到很大的关注。1911年,罗娜(Rona)首先提出“无渗透性*”可能与血清蛋白相结合。1925~1926年,有多位科学家在美国《生物化学杂志》上发表文章,有的认为与血清蛋白结合,有的认为和有机物结合,还有的认为与甲状旁腺激素结合,众说纷纭。刘士豪以大量试验数据证明“无渗透性*”确实与血清蛋白相结合,并同时证明“渗透性*”和神经敏感性有密切关系,阐明了直接发挥生理作用的*是“渗透性*”。

        刘士豪的研究范围从*磷代谢到*化*中毒,视野非常开阔,也引起了内科主任狄罗德(FrancisDieuaide)的高度重视。1928~1930年,在狄罗德*下,刘士豪赴纽约洛克菲勒医学研究所进修,师从著名生物化学家范斯莱克(D.D.vanSlyke)。范斯莱克在1922~1923年曾经在协和医学院担任客座教授1年,对刘士豪颇有好感。在他指导下,刘士豪和同事们一起建立了一种用一份血标本同时测定pH、*含量和二氧化碳张力的方法,为研究血液酸碱平衡*了一种新的手段。在生物化学顶级研究氛围的熏陶下,两年的学习使刘士豪的生物化学基础理论与实验技术都达到了一个新的高度。

        1930年6月,刘士豪学成归国。此后刘士豪即把主要精力放在了代谢病房和代谢实验室,从事*磷代谢等系列研究。他1933年晋升副教授,1937年晋升襄教授。1941年,刘士豪被聘任为内科教授。根据当时提交的材料,刘士豪已发表的论文达57篇,尚有4篇待发表。

        协和医院在1925年就已经成立了代谢病房,这在当时是十分先进的一个研究理念,同期的美国麻省总医院已经用代谢病房开展了大量有意义的研究工作。刘士豪回国后迅速加入了这个团队,并且在亨那恩教授离开协和后成为这个团队的核心。这个团队包括协和医学院1930届毕业生朱宪彝和王叔咸,1933届毕业生周寿凯和陈国桢,后来还有1936届毕业生郁采蘩。

        自1930年始,在内科教授亨那恩的指导下,刘士豪在代谢病房里开始了有关骨软化症患者*磷代谢的系列研究。他们采用的研究方法主要是代谢平衡法,要求精确测定骨质软化症患者每天从膳食和饮料中吸入多少量的*和磷,从粪、尿中排出多少量的*和磷。在这些数据的基础上,分析骨软化症患者的病因所在,进而找出深层次的原因并加以合理治疗。

        代谢平衡法具体作法是:在一定时间内准确计量病人从饮食和饮料中摄入的与从尿和粪便中排出的*磷含量,然后对在此期间的不同的干预措施进行评价。患者的饮食均由医院配膳房按照要求*,每份膳食都必需准备同样的两份,一份给患者食用,另一份交实验室处理,处理后测定*和磷的含量。每4天为一个代谢周期,每个代谢周期给予不同的干预(饮食或药物),在每个周期结束时查患者血清*、磷水平的变化,并绘制*磷水平变化的曲线。然后通过观察和分析患者*磷代谢的变化状况,力求探讨其中的病理生理机制并且得出最佳治疗方案。

        以1937年发表于JClinInvest的论文“骨软化症的*磷代谢(Ⅴ):在持续维生素D治疗情况下不同水平和比例的*磷摄入对其血清水平、排泄路径和平衡的影响”为例,该文研究了1例骨软化症患者在持续维生素D治疗时不同膳食导致的*磷代谢状况改变。患者在代谢病房住院后,膳食设计包括了3种*含量和4种磷含量共12种比例。患者食用每种膳食各3个代谢周期,每个周期开始前的清晨空腹取静脉血测定血清*磷水平,每个代谢周期收集所有的尿液和粪便测定其中的*磷含量。开始的5个代谢周期未使用维生素D,作为基线的情况分析。

        这项研究的*磷代谢数据表明,该患者住院期间的血*水平变化不大,而血磷水平明显变化。通过每个代谢周期的仔细观察,就可以全面而深入地了解患者*磷代谢平衡的信息。同时,这篇论文还对1例梅毒性骨炎的患者进行了类似的观察(未使用维生素D),考虑到其未发生明显代谢变化,故可以作为对照。最终,根据这些研究数据的变化规律,得出重要结论:在存在维生素D作为基础治疗的情况下,膳食中*与磷的比例约为2:1时对*磷沉积于骨骼是最高效的。而在中国的膳食普遍为低*饮食的情况下,应添加*剂作为药物治疗。

        这样细致的研究使刘士豪的研究组得到了许多临床上非常有用的结论,从而也得到了国际同行的尊重。

        刘士豪对于这些数据采集的准确性非常重视,视之为进行医疗和科学研究的前提。有一次,某住院患者用膳时不小心掉了一小团米饭,他立即与实习医师一起把米饭拣起测量,并通知配膳房补足。到1942年,刘士豪的研究团队对大量骨软化症患者的*磷代谢情况进行了长期、系统的临床观察和实验研究,取得了许多成果。

        应该说,刘士豪当时选择*磷代谢为研究方向并取得重要成就,是和当时的历史需求和工作基础分不开的。早在建院之初,骨软化症就是协和妇产科关注的重点之一。

        1920~1940年,协和医院妇产科主任马士敦等发现,在中国北方,特别是山西、陕西、甘肃一带,妊娠妇女患骨软化症的很多,严重威胁着母婴健康。刘士豪等通过代谢平衡法证明该病主要病因是维生素D缺乏,并在国际上首次证明骨软化症患者的基本代谢缺陷是肠道对*的吸收发生障碍,形成负*平衡,最终导致骨软化症。而骨软化症孕妇所生的孩子也易患佝偻病。他们还首次证明:维生素D可使骨软化症患者的肠道恢复吸收*质的功能,而且能在较长时间内发挥作用,使血清中以*与磷循序运行至骨骼系统,补充其消耗量,*在体内逐渐形成正平衡,使骨骼重新*化。

        他们还在国际上首次找出用维生素D治疗该病的最低剂量,其量仅仅是当时美国麻省总医院所用剂量的1/5,而其疗效与大剂量维生素D无异。目前中国仍然应用这个剂量有效地治疗骨软化症。刘士豪等第一次在国际上证明:健康母亲乳汁中含有维生素D,维生素D可以通过母乳而治愈乳儿的佝偻病。这一发现,对于阐明中国儿童佝偻病的发病机制有重要意义。而患有骨软化症的妇女,在哺乳期间必须用维生素D治疗,否则病情会加重。这些都对当时的骨软化症治疗产生了非常积极的作用。

        这一系列研究,在世界内分泌学史上获得了很高的评价。美国内分泌学家帕菲特教授(A.M.Parfitt)说:“多年以来(指20世纪30~40年代),北京协和医院的论文为当时的世界构建起了人类维生素D缺乏症及其治疗的知识大厦。”他于1983年来中国访问时,特地要求到刘士豪工作过的实验室和配膳房参观。

        三、肾性骨营养不良疾病命名

        在对骨软化症的理解已经非常深刻的基础上,刘士豪和朱宪彝深入研究了若干例肾衰竭合并骨软化的患者。1942年,他们有关“肾性骨营养不良”的独创性的疾病命名的论文发表于《科学》(Science),并且指出对这类患者使用双*速变固醇有非常显著的效果。

        当时国际上对肾衰竭引起的骨病变命名十分混乱,有称“肾性骨软化”、“肾性侏儒”、“肾性骨发育不全”的,还有称“肾性纤维囊性骨炎”的。刘士豪与朱宪彝认为,前三种命名都具有各自的片面性,最后一种必须有病理证据。于是他们着眼于疾病的本质,提出了“肾性骨营养不良”的疾病命名,从原理上高度概括了这一类疾病的发病机制。尽管对于肾衰竭的治疗在过去几十年内已经取得了长足的进展,但这一命名仍被国内外医学界广泛采用至今。

        此外,当时在治疗肾性骨营养不良时,一般都用维生素D,但疗效不理想。刘士豪和朱宪彝试用了药物双*速变固醇,经过详尽的临床观察和代谢研究,发现该药有显著疗效。这篇论文发表于1943年美国《医学》(Medicine)杂志,以59页的篇幅全方位描述了肾性骨营养不良患者的*磷代谢状况和使用双*速变固醇后的代谢改变。这篇文献迄今已被引用了184次。

        为什么维生素D对治疗肾性骨营养不良症无效而双*速变固醇有效?在当时人们对于维生素D代谢知识知之甚少的情况下,刘士豪在文中提出了一个假设:由于肾功能受到损害,维生素D活性差,因而不能完全发挥其作用。这一假设,于30年后得到了科学的验证。1971年,美国两位学者德卢西亚(H.F.Deluca)和哈利克(R.B.Hallick)证实:维生素D在人体内,必须先经过肝脏到达肾脏,然后在肾脏转变成它的活性形式(1,25-双羟维生素D),才能发挥其生理作用。而肾功能受到损害时,维生素D即不能完成上述转变,从而影响*和磷的吸收。刘士豪当年的假设,虽然在细节上并不完全正确,但其思路与实际情况有异曲同工之妙,因此到了20世纪80年代,这篇文献仍为国际学者所称道。

        四、完成中国首例胰岛素瘤研究

        1934年,刘士豪在代谢病房收治中国第一例胰岛素瘤患者并进行了详尽的代谢研究。在外科手术取出肿瘤标本后,他将肿瘤提取物注射实验用兔,由血糖的下降状况判断了肿瘤中胰岛素的含量,也就是说,完成了肿瘤中胰岛素的生物测定,从而在本质上确定了胰岛素瘤的诊断。1936年,该病例研究论文刊登于《临床研究杂志》。其意义不仅仅是因为它是中国第一例胰岛素瘤报告,更为重要的是,作者的全方位研究获得了对胰岛素瘤更加深刻的认识,详细描述了胰岛素瘤患者低血糖发作时的临床表现,对低血糖发作时有效对症治疗方案的澄清,提取胰岛素瘤标本中的胰岛素并进行生物测定,对于胰岛素瘤患者进行代谢研究获得该类患者的基本生理学数据,在当时具有普遍性的意义。其时距国际上发现第一例手术证实的胰岛素瘤仅仅6年时间。

        1938年,刘士豪到英国伦敦米德尔塞克斯医院的考陶尔德生物化学研究所,师从著名学者多德(E.CDodd),系统进行了动物试验的学习,用孕马血清提取物刺激去垂体实验大鼠,观察大鼠生殖系统的变化,这是试验动物研究在中国内分泌学中的最早应用,其思想与当代的功能试验如出一辙。

        五、《生物化学与临床医学的*》和超前的转化医学思想

        刘士豪在生物化学系进行的研究,追踪着内分泌基础研究的重要方向,而目标则是着眼于临床。20世纪上半叶,多种激素的分子结构被阐明,激素的测定方法将随着深入理解激素的本质而可能得到不断的*,内分泌学将从一个定性的学科逐渐地向一个定量的学科转化,人类对内分泌疾病的认识将出现量变到质变的飞跃。于是,激素及相关物质测定成为他这一阶段的重点。1957年,他首次在国内建立起24小时尿17-羟皮质类固醇的测定方法。然而,由于时局的变动,大量研究成果未能发表。

        这一阶段,刘士豪一部影响深远的著作《生物化学和临床医学的*》,1957年由人民卫生出版社正式出版。这本书用现代生物化学、生理学的理论观点,探讨了*磷代谢,**代谢,糖尿病,蛋白质营养,垂体、甲状腺、肾上腺、卵巢等内分泌疾病的发病机理和治疗。这是他几十年理论和实践相结合的结晶,被视为基础与临床相结合的典范。当时,在协和医院和北京有些大医院的内科,几乎人手一册。

        从当前的视角来看,刘士豪所提倡的就是转化医学的思想。在该书的序言中这样写道:“生物化学与临床医学的发展和成长有相互依赖的关系,故二者有密切*的必要。”并且还预言了基础与临床结合的发展趋势:“生物化学是一门新兴的学科,发展极为迅速,领域日益广阔。现代临床医学发展虽较慢,但历史较长,从事研究者较多,故领域更属辽阔。如欲作二者全面的、深入的而又系统的*,是极为繁重艰巨的工作,必需发动多数人和多方面的力量才能完成。”这正是当前转化医学所大力提倡的研究模式。

        在刘士豪的长期学术生涯中,绝大多数科研都是临床和实验室合作的产物。他提倡临床-科研-理论紧密结合,把临床中碰到的问题,带到代谢实验室中解决,并使之上升到理论,再用理论去指导临床,如此周而复始,循环往返,不断深化、提高。无论是*磷代谢研究,还是实验动物的研究,或者是后来的激素检测方法的研究,都充分反映了这一思想。所以,刘士豪可视为转化医学的先驱。

        【本文摘录自《刘士豪画传》、《20世纪中国知名科学家学术成就概览:医学卷(基础医学与预防医学分册)》,文字上略有改动。转自医学论坛网】


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