炎症性肠病(IBD) 是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。治疗IBD的抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)单克隆抗体包括英夫利西单克隆抗体(IFX)、阿达木单克隆抗体(ADA) 和赛妥珠单克隆抗体(CZP) 。中华医学会消化病学分会IBD学组组织专家提出《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识(2017)》。以下主要为共识中TNF-α临床应用的相关内容。

一、适应证

1.非狭窄非穿透型克罗恩病

中至重度活动性CD，对糖皮质激素(以下简称激素)治疗无效或激素依赖者，和(或)免疫抑制剂(如硫唑嘌呤等)治疗无效者，或不能耐受上述药物治疗(存在禁忌证或严重不良反应)者。对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，可早期应用抗TNF药物。

预后不良的高危因素包括：

(1)伴肛周病变；

(2)病变范围广泛，小肠受累长度＞100cm；

(3)伴食管、胃、十二指肠病变；

(4)发病年龄＜40岁；(5)首次发病即需要激素治疗。

优先推荐使用抗TNF药物的指征：

(1)考虑因疾病活动并发的消化道出血；

(2)广泛结肠受累，存在结肠深大溃疡；

(3)肠外表现突出(如关节、皮肤损害)者；

(4)有妊娠愿望的育龄期患者；

(5)接受过激素治疗而复发频繁(每年≥2次复发)；

(6)病程＜2年；

(7)存在炎性非纤维性狭窄性病变。

2.瘘管型克罗恩病

CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗(包括充分的外科引流、抗菌药物、免疫抑制剂等)无效者。复杂肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗，建议早期应用抗TNF药物。

3.儿童及青少年克罗恩病

上述适应证同样适用于6～17岁的儿童和青少年CD患者。

此外，儿童和青少年CD患者具有如下危险因素，建议早期使用：

(1)经足量激素和/或全肠内营养诱导，病情仍持续活动；

(2)明显生长迟缓，身高Z评分＞-2.5；

(3)合并严重骨质疏松症。

对于6岁以下发病的极早发性CD患儿，建议需排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的CD样表现，传统药物和肠内营养治疗失败后，方可在有条件的医疗机构谨慎使用抗TNF药物。使用前需签署知情同意书并进行伦理备案。

4.肠切除术后克罗恩病

抗TNF药物的早期干预有助于预防CD术后内镜和临床复发。

CD肠切除术后早期复发的危险因素包括：

(1)吸烟；

(2)肠道切除手术史；

(3)穿透型CD；

(4)伴肛周病变；

(5)肠切除组织病理可见肉芽肿；

(6)肠切除术后仍存在活动性肠道病变。

5.溃疡性结肠炎

抗TNF药物适用于以下UC患者的治疗：

(1)静脉激素抵抗的重度活动性UC；

(2)激素依赖活动性UC免疫抑制剂无效或不耐受(存在禁忌证或严重不良反应)者；

(3)活动性UC伴突出肠外表现(如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等)者。

65岁以上老年UC患者应用抗TNF药物合并感染风险可能增加，建议用药前充分权衡手术和药物治疗风险。以上适应证的推荐是基于临床研究证据，并考虑抗TNF药物应用的效益-风险比及费用-效益比，依据国际有关共识并结合我国应用经验和实际情况而制定。

二、禁忌证

抗TNF药物治疗前应排除以下禁忌证：

(1)过敏：对IFX、其他鼠源蛋白或IFX中任何药物成分过敏或对ADA或其制剂中其他成分过敏；

(2)感染：活动性结核病或其它活动性感染(包括败血症、腹腔和/或腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等CD并发症、机会性感染如巨细胞病毒、难辨梭状芽孢杆菌感染等)；

(3)中重度心力衰竭(纽约心脏病学会心功能分级Ⅲ/Ⅳ级)；

(4)神经系统脱髓鞘病变；

(5)近3个月内接受过活疫苗接种。

三、用药前筛查

抗TNF治疗前需完善活动性感染的筛查，特别需注意结核分枝杆菌和慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染。

1.结核分枝杆菌感染

抗TNF治疗期间患者新发结核感染、潜伏结核感染再激活的风险增加。因此，应用抗TNF药物前须详细询问结核病史、结核病接触史，并对结核病进行筛查。

检查应包括胸部影像学(推荐胸部CT)和结核菌素试验，有条件者建议行结核分枝杆菌抗原特异性T细胞酶联免疫斑点试验(T-SPOT.TB)。

诊断为潜伏结核感染的患者，在抗TNF治疗前建议给予1～2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，抗TNF治疗时继续用该抗结核方案6～9个月。

既往陈旧性结核患者在抗TNF治疗期间是否预防性抗结核治疗，建议根据既往治疗等情况采取个体化方案，并与专科医师讨论后决定。

在抗TNF治疗期间，应至少每年评估结核风险，警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用抗TNF药物，并予规范抗结核治疗。

2.慢性乙型肝炎病毒感染

关于慢性HBV感染者使用免疫抑制剂的处理意见，抗TNF治疗前均应筛查血清HBV标志物和肝功能。包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、表面抗体(抗-HBs)、e抗原(HBeAg)、e抗体(抗-HBe)、核心抗体(抗-HBc)，并对HBsAg阳性、抗-HBc阳性者定量检测HBV-DNA。

高病毒载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。HBsAg阳性且肝功能正常患者，不论HBV-DNA水平，均需预防性使用核苷酸类药物进行抗病毒治疗，推荐在抗TNF治疗前2周开始，持续至抗TNF药物停用后至少6个月，并建议选用强效低耐药的抗病*物如恩替卡韦或替诺福韦。

对潜在HBV携带(HBsAg阴性、抗-HBc阳性)的患者，不推荐预防性抗病毒治疗，在抗TNF药物治疗过程中定期(每3个月)监测HBV血清学指标和HBVDNA，若出现病毒再激活需抗病毒治疗。如HBV血清学标记物均阴性(抗-HBs和抗-HBc阴性)，推荐于抗TNF治疗前接种HBV疫苗。

四、临床使用方法

1.诱导和维持缓解的剂量和疗程

IFX：在第0、2、6周以5mg/kg剂量静脉注射诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量的维持治疗。

治疗过程中药物剂量应随体质量增长而相应调整。长期规律使用IFX可有效维持缓解。若根据症状变化不定期间歇给药，可致疗效下降、不良反应增加。因此推荐定期规律给药的长期维持疗法。判断IFX原发无应答的时间应不早于初次使用后的第14周。原发无应答的预测因素，包括病程长、疾病表现复杂(如纤维性狭窄并发肠梗阻、肠内瘘等)、低体质量指数、低白蛋白血症等。

ADA：建议初始(第1天)剂量为160mg［1d内皮下注射40mg×4支，或连续2d皮下注射(40mg×2支)/d］。第2次用药为初次用药2周后(第15天)，给予ADA80mg。第2次用药2周后(第29天)，开始隔周40mg维持治疗。对于UC患者，仅在治疗8周时(第57天)达到临床缓解的患者继续维持用药。目前ADA尚处于我国SFDA审批中，使用方法仅供参考。

2.药物联合治疗

与激素联用：在使用抗TNF药物前正在接受激素治疗者，在开始抗TNF治疗时应继续原治疗。在取得临床完全缓解后可将激素逐步减量至停用。

与免疫抑制剂联用：IFX治疗早期(前6个月)联合使用免疫抑制剂(硫唑嘌呤)可降低其免疫原性，提高临床缓解率和黏膜愈合率。但长期联合治疗可能增加机会性感染和淋巴瘤的发生风险，老年患者及年轻患者(＜25岁)联合治疗需谨慎。选择单药或联合治疗，建议根据临床情况给予个体化治疗方案。

3.继发失效的处理和优化治疗方案

继发失效指患者对IFX存在初始应答，之后随时间应答反应逐渐减弱。临床上表现为克罗恩病疾病活动指数(CDAI)升高＞70分且总分＞175分，或CDAI升高≥35%，或由于疾病活动需要更换新的治疗方案。

IFX治疗中继发失效与药物的免疫原性相关，可首先考虑优化药物剂量，增加剂量或缩短疗程。如优化剂量仍无效，需考虑换用另一种抗TNF药物。有条件的单位可根据药物浓度(即IFX谷浓度和抗IFX抗体水平)监测结果进行个体化优化治疗。IFX谷浓度低而抗IFX抗体水平高，建议IFX联合免疫抑制剂或同类药物转换治疗；IFX谷浓度低且抗IFX抗体水平低，建议强化IFX剂量；IFX谷浓度高而抗IFX抗体水平低，建议跨类别转换治疗。鉴于国内尚缺乏统一的药物浓度检测方法和结果的指导意见，结果的判读需与临床实际情况相结合。

4.停药和复发风险

目前，尚缺乏足够证据给出何时停用IFX的推荐意见。对IFX维持治疗达1年、保持临床无激素缓解、黏膜愈合、C反应蛋白正常者，可考虑停用IFX，继以免疫抑制剂维持。停药后复发患者重新给予IFX，80%患者可再次获得临床应答，但输注反应和过敏反应发生率可能增高。

5.临床观察

疗效评估： 评估指标主要包括CDAI (简化CDAI或最佳CDAI )和肛周克罗恩病疾病活动指数(PCDAI) ，内镜下病变及其范围［克罗恩病内镜严重程度指数(CDEIS) 或简化的克罗恩病内镜下评分( SES-CD)］，黏膜愈合情况( 活动性溃疡完全消失) ，以及血清炎性反应指标( C 反应蛋白和红细胞沉降率) 。UC可应用改良的Mayo 评分系统，评价临床活动程度、内镜下活动度评分和黏膜愈合情况。

不良反应观察： 详见原文。

随访项目： 每次给药前记录患者的症状和体征、血常规、肝功能、C反应蛋白、红细胞沉降率。结肠镜宜在IFX 诱导缓解第3 次给药后4 周进行，并在维持治疗疗程中每年进行1 次(可视病情提前或延后) 。治疗过程中至少每年进行结核风险评估( 如T-SPOT. TB、胸部影像学检查等) ，高危患者可酌情缩短风险评估间隔。

制定者：中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组

来源：协和医学杂志