自20世纪40年代青霉素应用于临床以来，人类对抗肺部感染取得了显著成效。但近年来随着耐药菌的出现，静脉等全身给药方式对于呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP)等急性感染难以取得满意疗效，同时，支气管扩张症及囊性肺纤维化等结构性肺病的病原体往往难以清除，导致反复、慢性感染，且长期使用抗菌药物带来的细菌耐药问题更加大了治疗难度。雾化吸入抗菌药物等局部给药方式可提高感染部位的药物浓度，有助于提高疗效，因此日益受到重视，但临床应用尚不规范。现介绍下呼吸道局部抗菌药物应用的历程及研究进展，在此基础上提出使用的指征和注意事项。


一、下呼吸道抗菌药物局部用药治疗肺部感染的发展历程和现状

20世纪60年代雾化吸入抗菌药物开始用于肺囊性纤维化合并感染[1]。我国20世纪50—60年代开始尝试雾化吸入、气管滴药、鼻导管滴药、穿刺给药及肺导管留置给药等局部给药方法治疗肺结核、肺脓肿等疾病并取得了一定效果[2,3,4]。但随着抗菌药物的发展及组织中高浓度药物的研发上市，肺脓肿等疾病的全身抗菌药物治疗效果显著提升且疗程缩短。相形之下，用于雾化吸入的抗菌药物的研发却停滞不前，缺乏合适的制剂，导致局部刺激或气道痉挛等不良反应；雾化装置滞后、雾化药物颗粒较大，且大部分药物沉积在气道，很难到达肺组织感染部位；局部应用药物的部分吸收可能诱导细菌耐药，因此下呼吸道局部应用抗菌药物逐渐被摒弃。

随着多重耐药时代的到来，人们对下呼吸道局部抗菌药物应用的态度再次发生转变。在泛耐药或多重耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯的肠杆菌等最小抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration, MIC)升高的革兰阴性菌感染的情况下，即便使用最高剂量及优化给药方案，但仍有相当部分的患者(如脓毒症)感染部位药物浓度不足。VAP等危重肺部感染时，由于肺实变区域灌注不足，常难以获得有效浓度的抗菌药物。对于耐药菌感染尚敏感的多黏菌素、阿米卡星及妥布霉素等药物肺组织穿透性均较差，全身用药时毒性及不良反应较多[5]。

另一方面，由于病原微生物的生物膜形成，导致MIC至少增加10～25倍[6]，降低了全身应用抗菌药物的疗效。在这样的情况下，雾化吸入给药再次受到重视，近年来陆续有专用制剂和雾化装置的研发，并开展了多项临床研究，但国内近年来不规范雾化吸入抗菌药物的情况时有报道：雾化吸入的抗菌药物与中药、祛痰药及支气管舒张剂等药物的联合使用，尤其被广泛用于小儿急性气管炎[7,8,9]，值得警惕。

二、雾化吸入抗菌药物治疗VAP的进展

全球许多地区ICU的医师在治疗多耐药和泛耐药革兰阴性菌感染的患者时，在全身应用抗菌药物的基础上，经验性增加吸入抗菌药物[10]。雾化吸入抗菌药物治疗VAP的随机临床试验研究不多。Ioannidou等[11]对1950—2007年关于雾化吸入抗菌药物治疗VAP的5项小样本随机对照临床研究进行了荟萃分析，共计176例患者，抗菌药物包括妥布霉素、紫苏霉素及庆大霉素，其中4项研究雾化抗菌药物作为静脉用药的辅助用药，结果显示，雾化吸入抗菌药物的患者临床症状缓解率更高。Palmer等[12]2008年开展了一项小样本随机对照临床研究，入选43例机械通气的患者，19例给予雾化吸入抗菌药物，24例给予安慰剂雾化吸入，28 d后雾化吸入抗菌药物组VAP的发生率、肺部感染、静脉应用抗菌药物的比例及细菌耐药率均较对照组低，雾化吸入抗菌药物可显著降低机械通气患者发生肺炎的风险。Lu等[13]比较了雾化吸入和静脉应用抗菌药物对铜绿假单胞菌引起VAP的疗效。两组各20例患者分别接受雾化吸入和静脉滴注头孢他啶和阿米卡星，结果显示雾化吸入与静脉抗菌药物治疗敏感或中度敏感的铜绿假单胞菌引起的VAP效果类似。该研究没有患者出现支气管痉挛，也无抗菌药物过敏，但有3例患者氧饱和度下降了25%，因此临床使用仍需谨慎[13]。Palmer和Smaldone[14]报道，雾化吸入抗菌药物(万古霉素或氨基糖苷类)不仅可有效清除VAP患者的多耐药致病菌，而且与静脉使用抗菌药物的患者比较，雾化吸入抗菌药物不增加新耐药菌株的产生。

由于ICU中多耐药和泛耐药革兰阴性菌引起的VAP明显增加，使得因神经和肾毒性而被放弃的多黏菌素类抗菌药物采用雾化吸入给药的方式再次出现，雾化吸入可有效提高肺部药物浓度，减少全身用药量，从而降低药物的毒性及不良反应。Rattanaumpawan等[15]2010年开展雾化吸入黏菌素甲磺酸钠(Colistimethate *，CMS)作为革兰阴性菌感染的VAP患者辅助治疗的随机对照临床研究，纳入100例VAP患者，结果显示雾化吸入CMS组细菌清除率明显高于雾化生理盐水的对照组(60.9%，38.2%, P＝0.03)，肾毒性两组比较差异无统计学意义。Lu等[16]2012年进一步研究雾化吸入多黏菌素治疗耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的VAP，结果显示雾化吸入高浓度多黏菌素治疗耐药菌引起VAP的有效率与静脉用药治疗敏感菌的效果类似。文献报道雾化吸入多黏菌素作为静脉用药辅助给药较单独静脉给药患者获益更多，但也有学者认为患者获益不显著。荟萃分析结果显示，与单独静脉用药比较，静脉给药时多黏菌素辅助雾化吸入的临床有效率、治愈率和微生物清除率更高，病死率降低，且没有明显增加肾毒性和神经毒性[17]。目前认为革兰阴性菌感染引起的VAP，如果药敏试验结果显示仅对氨基糖苷类和多黏菌素类抗菌药物敏感，推荐同时静脉和雾化吸入抗菌药物，而不是单独静脉给药[18]。

三、雾化吸入抗菌药物在其他肺部疾病治疗中的应用

雾化吸入抗菌药物还经常用于肺囊性纤维化和支气管扩张症患者。1998年美国食品药品监督管理局批准妥布霉素雾化吸入治疗铜绿假单胞菌感染的肺囊性纤维化患者。研究结果显示，雾化吸入抗菌药物的肺囊性纤维化患者，肺功能改善显著，且住院天数减少，静脉应用抗菌药物量下降。雾化吸入抗菌药物还用于支气管扩张患者，2000年一项随机临床试验研究结果显示，与安慰剂比较，雾化吸入妥布霉素4周，痰液中铜绿假单胞菌负荷显著降低，其清除率达35%；62%的患者临床症状改善，但肺功能没有显著改善。雾化吸入妥布霉素组的不良反应包括咳嗽、呼吸困难、喘息和非心源性胸痛高于对照组[19]。41例严重支气管扩张症患者经过12周雾化吸入妥布霉素，临床症状得到显著改善，生活质量提高，铜绿假单胞菌的清除率达22.2%，但有10例因不能耐受的咳嗽、喘息等不良反应退出研究[20]。

雾化吸入庆大霉素治疗57例支气管扩张患者的临床随机对照研究结果显示，1年观察期内，细菌清除率、急性加重次数和间隔时间均有改善[21]。雾化吸入环丙沙星可降低支气管扩张患者铜绿假单胞菌负荷，延长急性加重的间隔时间[22]。一随机临床试验研究结果显示，雾化吸入环丙沙星28 d后，痰液中细菌负荷显著降低，治疗组的微生物清除率为8%，患者耐受良好[23]。

四、雾化装置及注意事项

机械通气患者中最常用的雾化装置为喷射雾化器(jet nebulizers)，通过高压气流产生雾化抗菌药物微粒。另外一种雾化装置为超声雾化器(ultrasonic nebulizers)，其原理是通过压*英晶体振动产生雾化颗粒。药物雾化吸入量与振幅成正比，粒子大小与振动频率成反比[24]。最新的雾化装置为振动网孔雾化器(vibrating mesh nebulizers)，可产生直径1～5 μm的微粒。振动网孔雾化器的优点是雾化效率高，可运送40%～60%药物到气道且微粒均质性好；不会增加药物温度；与机械通气装置兼容性好；药物残余量少，使用便利。缺点为价格昂贵，不适合黏性大的药物[25]。3种雾化装置中只有喷射雾化器有间歇和连续模式，其他2种均为连续模式，均不需要湿化。

使用雾化装置时应注意避免管道呈锐角，避免使用内径粗糙的呼吸机管道[26]。抗菌药物雾化液应现用现配，防止药物降解，尤其在雾化吸入多黏菌素时。最大液体量不应超过雾化器的容积，需在30～60 min内雾化吸入完毕。剂量应严格按照抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD)特性计算，如多黏菌素为浓度依赖性抗菌药物，只有很弱的后抗菌药物效应，因此，应每日2～3次雾化吸入，而其他氨基糖苷类药物仅需每日1次。为避免呼吸机回路中病原菌的影响，应在呼气端放置滤器，每次雾化结束后需更换滤器。如果患者没有脓痰或气管痉挛，不要使用加湿、加热装置。在雾化吸入过程中需检测气道峰压，如果升高，代表可能滤器堵塞或气道痉挛。如果发生气道痉挛，轻者可停止雾化吸入，局部给予支气管舒张剂，缓解后再进行雾化。如果气道痉挛为持续性或较严重，应更换其他类型抗菌药物或静脉给药。雾化吸入过程中需监测氧饱和度及患者的精神状态。低剂量镇静剂可减轻人机对抗，镇静剂需在雾化结束后立即停药。应监测患者的肾功能(血清肌酐水平)，尤其在雾化吸入氨基糖苷类和多黏菌素时，已有肾功能不全病史的患者，如果有条件，需要监测血药浓度[27]。

五、临床应用雾化抗菌药物的影响因素和存在的问题

临床上雾化吸入抗菌药物的种类、剂量、疗程等仍依靠医生的临床经验，这种情况造成了治疗效果的不一致。事实上，在很多研究中，给药方式和肺内药物沉积部位及剂量均未描述清楚，因此这些研究严格意义上还不算规范使用抗菌药物。目前尚没有经美国食品和药物监督管理局批准的治疗VAP的吸入性抗菌药物。雾化吸入抗菌药物主要用于解决多耐药细菌引起的下呼吸道感染。因此，临床上尝试用于VAP雾化吸入的抗菌药物包括阿米卡星及其特殊制剂、阿米卡星/磷霉素制剂、多黏菌素、多黏菌素甲磺酸、头孢他啶、庆大霉素、妥布霉素及其特殊制剂、紫苏霉素、万古霉素。开发为雾化制剂的抗菌药物包括：多黏菌素、妥布霉素和氨曲南，批准用于肺囊性纤维化患者[28]。雾化制剂开发不足限制了雾化抗菌药物在临床的广泛使用。一般静脉制剂的添加成分会引起气道痉挛，渗透压和pH值也不合适。用于雾化的抗菌药物细胞膜穿透力要弱，而肝脏的首过效应要强，减少药物吸收入体循环，而增加在肺泡内的停留时间，一旦吸收入血，迅速代谢，减少全身不良反应。雾化抗菌药物的要求均和静脉用药不同，甚至相反。简单用静脉制剂雾化吸入非常不科学。雾化抗菌药物的微粒直径要控制在1～5 μm，这个区间的微粒最易进入下呼吸道。诸多因素包括患者、药物、吸入装置及机械通气等均会影响抗菌药物在肺脏中的沉积[29]。药物特性包括电荷、化学剂型、黏度、表面张力、剂量、稀释程度、气管内浓度及毒性等。合适的雾化制剂配合高效的雾化吸入装置，可以大大提高肺泡腔衬液内的药物浓度，克服了静脉用药需穿透气血屏障才能到达肺泡衬液的不足。

与静脉给药途径比较，雾化吸入抗菌药物的优点为：(1)通过增加肺部抗菌药物的浓度，提高临床和微生物清除效果；(2)药物可直接到达感染的肺间质，无需穿过细胞膜，降低系统性给药的毒性及不良反应；(3)高浓度药物迅速杀灭细菌，减少基因突变产生的耐药菌株。通过静脉给药获取的抗菌药物PK/PD数据并不能直接推论到雾化用药中。血浆中抗菌药物的浓度不能代表肺泡衬液中的有效抗菌浓度。由于肺部药物沉积量以及动物模型难以模仿人类雾化吸入的过程，研究雾化吸入抗菌药物后肺泡衬液中的PK/PD难度很大，相关数据不多，这也是临床尚未广泛使用雾化方式给予抗菌药物的一个重要原因。通过测定BALF、诱导痰或标记放射性抗菌药等手段证明雾化吸入给药通常能在肺部获得高出绝大多数耐药病原菌MIC多倍的药物浓度，血中药物浓度几乎可以忽略不计[30]。

雾化吸入抗菌药物的安全性方面，目前的技术水平对雾化吸入引起的气道巨噬细胞聚集、细胞浸润、上皮变性坏死、纤维化等难以常规评价。不良反应是雾化吸入抗菌药物引起的耐药问题。目前的观点认为，雾化抗菌药物可提高肺部的药物浓度，对抑制耐药菌产生有一定帮助。短程、规范的使用雾化吸入抗菌药物治疗VAP和呼吸机相关性气管支气管炎(ventilator－associatedtracheobronchitis，VAT)是合适的。还有一个关心的问题就是雾化吸入抗菌药物对环境的污染，这要求医务人员在进行雾化吸入前应经过专业培训，做好防护措施，减少抗菌药物对其他健康人的暴露[31]。

目前，临床工作中应用雾化吸入抗菌药物的状况，2016年在Clin Microbiol Infect发表了一篇全球临床雾化吸入抗菌药物使用情况的调查，结果显示VAP患者中58%使用雾化吸入加静脉抗菌药物，单用雾化吸入者占9%。VAT患者中，二者的比例分别为44%和23%。预防性给药的患者中，30%的患者采用单纯雾化吸入抗菌药物。SANEME研究结果显示，多重耐药病原体是临床上雾化吸入抗菌药物最主要的指征。多黏菌素甲磺酸、妥布霉素、阿米卡星及多黏菌素是最常用的雾化抗菌药物[32]。最常见的雾化吸入装置为喷射雾化器[25]。每次雾化吸入完毕，仅有6.9%的医生更换滤器。44.1%的年轻医生从未使用过支气管舒张剂预防气道痉挛，在经验丰富的医生中，也仅有17.2%的医生使用支气管舒张剂[33]。从上述研究中我们不难发现，目前临床规范化使用雾化吸入抗菌药物的状况不容乐观。另外一项研究调查了医生不用雾化吸入抗菌药物的主要顾虑为没有指南指导临床用药(78.6%)、缺乏使用的经验(48.8%)、缺乏相关的仪器设备(33.3%)。因此，制定临床雾化吸入抗菌药物的相关指南势在必行。

临床应用雾化吸入抗菌药物仍是一种有希望的治疗方式。在新装置、新制剂下经气道雾化吸入抗菌药物推荐用于多重耐药细菌所致的重症肺部感染、慢性铜绿假单胞菌感染的囊性肺纤维化患者、经常急性加重并有铜绿假单胞菌感染的非囊性肺纤维化患者。迫切需要开展长时程随机对照研究，为广泛和规范使用雾化吸入抗菌药物提供确切依据，避免雾化吸入抗菌药物在临床上的"滥用"。

来源：瞿介明, 刘岽, 张静.中华结核和呼吸杂志, 2017,40(08): 564-568

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