本土创新再获突破，有望填补中国非胰腺神经内分泌瘤靶向治疗空白 ... ...

今年6月，和记黄埔医药宣布索凡替尼以非胰腺神经内分泌瘤为适应症的中国III期注册性临床试验SANET-ep在预设的中期分析中达到主要研究终点，研究提前终止。这是全球首个针对中国NET患者的III期注册性研究。索凡替尼也成为继呋喹替尼（爱优特®）之后，和记黄埔医药自主研发的第二款在III期临床研究获得成功的抗癌新药，有望填补中国非胰腺NET靶向治疗药物的空白。

在第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会的 “索凡替尼在神经内分泌肿瘤的治疗进展”卫星会暨媒体见面会上，解放军总医院第五医学中心徐建明教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授等多位专家介绍了神经内分泌肿瘤诊疗现状及临床需求，并总结索凡替尼这一中国原研创新靶向药物的研发、探索历程，解读索凡替尼在神经内分泌肿瘤研究中获得的循证数据。

误诊漏诊率高且治疗手段有限

神经内分泌瘤（NET）是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，按照是否起源于胰腺，神经内分泌瘤通常分为胰腺神经内分泌瘤和非胰腺神经内分泌瘤。据估计，在中国总共或有高达490,000名神经内分泌瘤患者，仅2018年约新增了65,600例诊断病例 。相较于肺癌、胃癌等常见肿瘤，虽然神经内分泌肿瘤发病率较低，但疾病进展缓慢，累积患病人群很大，已成为严重的公共卫生问题。

“胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP—NEN)是最常见的NEN类型，与欧美人群不同，中国人群好发于胰腺、直肠、肺、胃，原发于小肠者较少见。根据患者不同原发部位与疾病分期、病理分级，其中位生存期也各异。这类疾病发病率呈逐年上升趋势，疾病负担增加，严重影响患者生活质量。”浙江大学医学院附属第一医院徐农教授说道。

目前，神经内分泌肿瘤仍存在不少漏诊、误诊情况。这是由于神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，且临床上缺乏对神经内分泌肿瘤的正确认识，检查手段和经验相对有限，这给神经内分泌肿瘤的正确诊断带来了巨大挑战。

此外，神经内分泌瘤患者能选择的治疗药物也非常有限，现有的有效的靶向治疗药物仅能针对其中部分患者，许多患者仍缺乏安全有效、有充足循证医学证据支持的治疗选择。

徐农教授表示：“当前神经内分泌瘤（NET）的疾病诊治已取得进展，但非胰腺NET的诊治进展较胰腺NET略滞后，非胰腺NET的治疗方法较少且效果欠佳，患者生存情况不容乐观，亟需新的治疗手段来提高患者生存。”

索凡替尼研究成果显著

索凡替尼（亦称为HMPL-012）是一种新型的口服抗血管生成-免疫调节激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1、2、3）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）来抑制血管生成。与此同时，索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R）。“通过抑制以上激酶，索凡替尼不仅可以有效抑制肿瘤血管生成，还能通过抑制肿瘤相关巨噬细胞等增强抗肿瘤活性，是一个具有抗肿瘤血管生成与免疫调节双重作用的抗肿瘤新药。”和记黄埔医药副总裁青卫国博士表示。

北京大学肿瘤医院李洁教授介绍了索凡替尼在非胰腺NET领域开展的早期研究。索凡替尼治疗恶性实体肿瘤患者的I期剂量递增临床研究显示，索凡替尼暴露与剂量成正比，药物相关不良事件均为临床常见不良反应，且在晚期肿瘤患者中索凡替尼治疗总体耐受性较好。在I期实体瘤研究中（图1），索凡替尼凸显了对NET的显著疗效，索凡替尼对不同来源的晚期NET患者均表现出较好的疗效。在21例NET患者中，治疗客观缓解率（ORR）达38.1%，疾病控制率（DCR）为85.7%，中位无进展生存期（PFS）为16.9个月。在非胰腺NET患者中，支持索凡替尼在NET领域进行概念验证试验（POC）以及确证性研究。

图1  I期实体瘤研究中，索凡替尼治疗NET的肿瘤缓解情况

随后，在治疗晚期G1/G2神经内分泌瘤患者的Ib/II期研究中进一步显示，索凡替尼治疗非胰腺NET患者的肿瘤反应率较好（图2），非胰腺NET患者组（N=39）的中位PFS达13.4个月；同时，索凡替尼在抗血管生成药物治疗失败的患者中亦能够显示出抗肿瘤活性。此外，索凡替尼在晚期NET患者中耐受较好，不良反应易处理，且皮肤反应不常见。

图2  索凡替尼治疗非胰腺NET患者的肿瘤缓解情况

此次提前获得成功的III期SANET-ep研究作为双盲、多中心、安慰剂对照的注册性研究，研究结果的证据等级更高，将为索凡替尼的有效性和安全性提供了更有说服力、更完整的证据支持。据悉，SANET-ep研究数据将在9月29日晚于欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上全球首次公布，也是为数不多获得ESMO口头报道殊荣的本土创新药物之一。

“索凡替尼是在晚期非胰腺NET人群中获得确证性治疗效果的全球首个VEGFR抑制剂，是首个针对中国神经内分泌肿瘤患者人群的III期新药临床研究，同时也是国内首个因良好疗效达到研究终点而提前终止的III期抗肿瘤治疗临床研究。”李洁教授说道。

十年磨一剑，索凡替尼为患者带来福音

从2006年VEVER抑制剂项目立项至今，索凡替尼的研发、研究历程已走过十多年，这其中有20余家中心的积极参与，有专家们的坚守坚持，有和记黄埔的不忘初心。

回顾过去，徐建明教授与沈琳教授表示，研究推进过程中时而面临各项难关，幸而有众多专家的共同坚守坚持、携手合作，理性、科学地对研究进行*，项目才能如此顺利。同时，专家们也从中得到了成长，最终完成这世界水平的研究。

“目前唯一可用于ep-NET的靶向药物为依维莫司，但该适应症仅在美国获批，中国仍然面临着靶向药物匮乏的尴尬处境，临床空白十分明显。而兼具抑制肿瘤血管生成和免疫调节作用的索凡替尼在III期试验中的成果，有望引领该疾病领域靶向治疗的新发展方向 ，为我国神经内分泌瘤治疗困境带来新的转机。” 索凡替尼III期临床研究主要研究者沈琳教授对于索凡替尼在神经内分泌瘤治疗领域的效果十分看好。

和记黄埔医药资深副总裁王清梅博士表示，“非胰腺NET是索凡替尼靶向治疗实体瘤的第一个获得成功的适应症。未来，针对这一新成员，和记黄埔医药将继续进行前瞻性策略布局，在中国和全球开展多项适应症的临床研究，积极探索索凡替尼与免疫治疗组成的联合疗法，期待能为更多实体瘤患者带来获益。”