迭代中的JAK抑制剂！一个被辉瑞、礼来等各大公司青睐的靶点 ...

在众多靶向疗法的开发中，JAK无疑是最热门的靶点之一。它是辉瑞（Pfizer）炎症和免疫学领域的重要研发方向，包括礼来（Eli Lilly and Company）、诺华（Novartis）、新基（Celgene）、艾伯维（AbbVie）、吉利德科学（Gilead Sciences）等均有重点开发。在全球已获批上市的7款JAK抑制剂中，适应症囊括类风湿关节炎（RA）、骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病等。

然而，无论是已获批的JAK抑制剂，还是正在开发的候选药，大多面临安全性和耐受性方面的挑战。这种临床未竟需求也催生了新一代JAK抑制剂。目前，除了许多大型医药公司外，不少中国本土生物公司也纷纷加入研发队伍中，如信达生物、微芯生物、恒瑞医药、泽璟制药等公司。JAK抑制剂何以备受青睐？这个领域还有哪些潜力有待发掘？今日，我们将带领读者一探究竟。

JAK信号通路

JAK（Janus kinase）的名字源自罗马神话中一位名为Janus的天门神，他有着两副相背的面孔，一副看着过去，一副看向未来。和这位天神一样，JAK也拥有两副面孔。一方面它可以自身*化激活下游通路，另一方面又能负调节自身的*化水平。在作用方面，JAK是免疫反应所必需的通路，而在炎症发生时，JAK被过度激活又会反过来促进疾病进展。

作为细胞质酪氨酸激酶家族的一员，JAK共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，亚型之间有重叠的结合对象。它们在多种I型和II型细胞因子受体的信号级联中具有重要的作用，由JAK介导的信号通路与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。这些细胞因子或生长因子与细胞膜上相应的受体结合形成二聚体，使得胞质内JAKs发生聚集，临近的JAKs互相*化而被激活。

▲通过I型和II型细胞因子受体发出信号（图片来源：参考资料[1]）

由JAK介导的信号通路包括JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT通路等。其中，JAK-STAT通路与红细胞增多症、血小板增多症、白血病、骨髓纤维化等血液相关疾病，及RA、强直脊柱炎、红斑狼疮、牛皮癣、白癜风等自身免疫疾病的发生息息相关。因此，JAK激酶家族成为治疗这些疾病的重要靶点。

JAK抑制剂的迭代升级

目前，临床上已成功开发出多款第一代JAK抑制剂，如诺华/Incyte的芦可替尼（ruxolitinib）、辉瑞的托法替布（tofacitinib）、礼来/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰来（Astellas）的peficitinib、Japan Tobacco/Torii Pharmaceutical的delgocitinib等均已获批上市。

这些产品对多个JAK家族成员都产生抑制效果，在治疗炎症性疾病和肿瘤性疾病方面已经显示出良好的疗效。然而，由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关，全面抑制JAK家族则会带来多种副作用。这也限制了第一代JAK抑制剂的临床应用范围。

基于I型和II型细胞因子在信号转导方面的生物学功能，第一代不具有选择性的JAK抑制剂对患者的不良影响在很大程度上是可以预测的，包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等。

▲针对不同JAK的效果（图片来源：参考资料[1]）

于是，在安全性和耐受性方面升级改造后的新一代JAK抑制剂闪亮登场。与第一代产品不同的是，第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员，从而实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因子功能不受影响。例如，选择性阻断JAK3仅与常见的γ链受体有关，具有抑制T细胞、自然杀伤（NK）细胞和B细胞的功能，同时使造血和代谢途径不受影响。

2款已获批上市的第二代JAK抑制剂

2019年8月，新基的高度特异性JAK2抑制剂Inrebic（fedratinib）与艾伯维JAK1选择性抑制剂Rinvoq（upadacitinib）同日被宣布获得FDA批准上市，分别用于治疗成年骨髓纤维化和RA患者。这两项批准也标志着对JAK蛋白激酶家族具有选择性的第二代JAK抑制剂正式登场。

其中，Inrebic是一款口服JAK2和FLT3抑制剂，它能够抑制野生型和突变激活的JAK2蛋白激酶的活性，对JAK2的抑制效果强于JAK另外三个亚型。在中国，新基正在开展一项评估fedratinib用于芦可替尼治疗后骨髓纤维化的3期、多中心、开放标签、随机研究。

Rinvoq是一款每日口服一次的小分子JAK1选择性抑制剂。除了治疗类风湿性关节炎以外，它还在多个炎症性适应症中进行临床研究，包括银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和特应性皮炎。值得一提的是，该产品已在中国获批多项临床。

值得一提的是，由吉利德科学和Galapagos公司联合开发的JAK1选择性抑制剂filgotinib，此前已在美国递交新药上市申请，并曾获得欧盟EMA委员会支持，用于中重度RA成人患者。数据显示，该产品在安全性临床试验中并没有表现出和血栓风险或血小板水平升高的明确关联。但它未在原定PDUFA日期获FDA批准。

除了上述3款产品外，目前还有多款JAK1、JAK3、和TYK2特异性抑制剂处于临床开发阶段。

信达生物、恒瑞医药、微芯生物等均在开发

在中国，目前已有3款JAK抑制剂获批上市。其中，托法替布和巴瑞替尼被批准用于治疗类风湿关节炎，芦可替尼被批准用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。另有多款产品正处于临床开发阶段，且大多为新一代疗法。尤其值得一提的是辉瑞，目前该公司已有4款JAK抑制剂正在中国加速开发。本文节选部分备受关注的产品作介绍。

1、辉瑞：JAK系列产品

PF-04965842（abrocitinib）是一款口服的特异性JAK1抑制剂，先前它已经获得FDA授予的突破性疗法认定，治疗中重度特应性皮炎。2019年，PF-04965842全球开发取得重大进展，包括在三项3期临床中达到试验终点。在中国，该产品已登记开展了6项临床试验，其中5项为国际多中心3期临床试验。

PF-06651600是一款JAK3抑制剂，此前已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗斑秃。目前，辉瑞正在中国开展两项针对斑秃受试者的2b/3期国际多中心临床试验。在全球，该产品还将继续试验用于治疗RA，克罗恩病和溃疡性结肠炎。

PF-06826647是辉瑞正在开发的一款TYK2抑制剂，目前已进展至临床2期。根据辉瑞官网，该产品拟开发适应症为炎症性和自身免疫性疾病。今年7月，该产品在中国获得临床试验默示许可，拟开发适应症为中度至重度溃疡性结肠炎。

PF-06700841是一种TYK2/JAK1抑制剂。该产品曾在治疗中重度斑秃的临床2期试验中达到促进头发再生这一主要有效性终点。在中国，PF-06700841于2019年底获得两项临床试验默示许可，适应症为：成人活动性系统性红斑狼疮。

2、信达生物/Incyte公司：itacitinib

这是一款新型、高效、选择性抑制JAK1信号通路的小分子抑制剂。此前，信达生物曾与Incyte公司达成独家授权许可协议，推进包括itacitinib在内3款抗肿瘤新药的单药或联合治疗在大中华区的临床开发与商业化。2019年11月，由这两家公司联合申报的itacitinib在中国获得临床试验默示许可，拟开发适应症为移植物抗宿主病。

3、恒瑞医药/瑞石生物：SHR0302

这是一种高选择性小分子JAK1激酶抑制剂。根据新闻稿，与泛JAK抑制剂相比，SHR0302的高选择性可能提供更好的安全性和有效性。目前，该产品的口服片剂和外用软膏两种剂型正在进行多种适应症的临床开发，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎和白癜风等。其中，针对斑秃的2期临床试验已于今年7月底完成中国首例患者给药。中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，该产品已经登记了13项临床研究，其中包括一项针对中重度活动性RA的3期试验和多项2期试验。

4、微芯生物：CS12192胶囊

这是由微芯生物自主物研发的一款JAK3激酶抑制剂，同时也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。研究发现，CS12192不但能有效抑制免疫细胞过度活化介导的炎症，同时也可通过抑制TBK1减轻免疫细胞的组织侵袭，带来更好的疗效和安全性，有望为自身免疫相关性疾病临床治疗提供一种新的差异化治疗选择。今年6月，该产品在中国获得两项临床默示许可，拟开发适应症为类风湿性关节炎。

5、泽璟制药：杰克替尼

这是泽璟制药通过其精准小分子新药研发及产业化平台中的药物稳定技术，自主研发的JAK激酶小分子抑制剂，属于1类新药，分别有片剂和乳膏两种剂型。目前，泽璟制药正在进行杰克替尼片治疗活动性强直性脊柱炎、重症斑秃和中高危骨髓纤维化的2期临床试验，以及两项针对移植物抗宿主病和特发性肺纤维化的1期试验。

结语

从中国研发情况来看，JAK抑制剂仍处于火热阶段，尤其是针对第二代JAK抑制剂的开发。同时，人们也看好JAK抑制剂在斑秃这一适应症方面应用前景，无论是礼来、辉瑞等国际大公司，还是泽璟制药、恒瑞医药/瑞石生物等中国药企，均已涉足这一领域。

显然，JAK抑制剂无论是在全球，还是在中国，都还有极大潜力等待发掘。如同许多产品的迭代升级一样，如果JAK抑制剂在安全性和耐受性方面的问题得以解决，将会催生更多新一代疗法，并惠及更多患者。我们期待这个领域能够早日取得进展。

参考文献：

[1] Schwartz et al., (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201

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[5]Involvement ofthe JAK-STAT pathway and SOCS3in the regulation ofadiponectin-generated reactive oxygen species in murinemacrophage RAW 264cells. Akifusa S,Kamio N,Shimazaki Y,et al. Journal of Cellular Biochemistry . 2010