新生儿感染防治

复旦大学儿科医院

曹 云

新生儿免疫功能低下，各器官系统发育未成熟，容易发生感染性疾病。同时，自上世纪70年代新生儿重症监护室（NICU）建立以来，随着围产医学的迅速发展及各种生命支持技术的临床应用，危重新生儿尤其是早产儿的存活率明显提高。NICU内各种治疗性干预措施的广泛应用及患儿住院时间的相应延长，使得本身就存在相对免疫功能缺陷的新生儿处于发生医院内感染的高危状态之中，医院内感染仍然是目前全球NICU面临的重要问题。据文献报道，NICU院内感染发生率可高达30%，极低和超低出生体重早产儿约有20%在住院期间发生严重感染；而发展中国家新生儿医院内感染发病率比发达国家高3-20倍，是引起新生儿发病及死亡的重要原因之一，在发展中国家每年可导致约1，600，000新生儿死亡；同时NICU院内感染可使住院时间延长和住院费用增加；已有研究显示严重感染与早产儿脑室周围白质软化发生有关，可导致神经系统后遗症，影响患儿的远期预后；此外，院内感染可引起暴发流行，给医院及患儿家庭造成不良影响，导致严重后果。

 

1、早发型败血症

新生儿败血症分为早发型（early-onset sepsis, EOS，发生于生后0-7天）和晚发型（发生于生后8-90天），是新生儿发病和死亡的主要原因，随着围产医学进展和NICU医疗水平提高，足月儿EOS的发病率和死亡率明显下降, 但早产儿EOS及其后遗症发生率仍然很高。此外早产儿容易发生医院感染引起的败血症。据报道，EOS发生率为1-4/1000活产儿，由于预防性使用抗生素，美国CDC报道B族链球菌（GBS）引起的EOS已明显减少，但由非GBS引起的EOS发生率未改变，而且在VLBW中因非GBS引起的EOS发生率上升。

新生儿EOS危险因素有：早产和低出生体重。ELBW早产儿EOS发生率是正常出生体重新生儿的10倍。

    引起EOS常见的细菌：美国在1980s，GBS是引起EOS的最常见细菌，即使在采用IAP预防后，GBS仍然是引起足月儿EOS的主要细菌。然而，随着IAP的广泛应用，革兰氏阴性肠杆菌属引起的早产儿EOS增加，成为引起早产儿EOS的主要细菌。引起EOS的肠杆菌属包括大肠埃希氏菌，脆弱拟杆菌，肠杆菌科，少见的可引起严重EOS的细菌有李斯特假单胞菌和柠檬酸细菌属。葡萄球菌和肠球菌也可引起EOS，但多见于医院内感染，真菌引起的EOS主要见于早产儿。还有其它许多细菌可引起EOS，包括草绿色链球菌（如缓症链球菌、血链球菌，为口腔菌群）、厌氧菌（脆弱拟杆菌）等。革兰氏阴性菌，尤其是流感嗜血杆菌和克雷伯菌是一些亚洲和南美国家的主要病原菌。

临床上EOS可表现为无临床表现的菌血症、全身感染、肺炎、和/或脑膜炎。呼吸窘迫是最常见的表现，败血症可并发PHN。其它非特异性体征包括激惹、嗜睡、体温不稳定、循环灌注差、低血压。严重者可出现感染性休克、DIC，表现淤点、淤斑。胃肠道表现有纳差、呕吐、肠梗阻。中枢神经系统感染可表现惊厥、呼吸暂停。

实验室检查：血常规及分类，血培养。常规可见白细胞升高且以未成熟粒细胞为主，或白细胞降低（<5000），中性粒细胞绝对计数<1500。但最初血常规和分类可正常，12-24小时后复查有助于诊断。此外可有高血糖、代谢性酸中毒。较严重的患儿可出现血小伴减少及DIC表现。临床高度怀疑败血症的患儿，如病情较稳定，应在使用抗生素前进行腰穿检查；如患儿临床情况不稳定，可先使用抗生素待稳定后进行腰穿检查，或在培养及临床证实为败血症后进行腰穿检查。伴呼吸系统表现的患儿应进行X线及血气分析检查。新生儿肺炎（尤其是由GBS引起者）可伴原发性或继发性肺表面活性物质缺乏。

治疗：1、经验性使用抗生素需要考虑覆盖引起EOS的常见细菌，常用b内酰胺类和氨基糖甙类抗生素，如氨卞青霉素+庆大霉素。由于出现了较多的耐氨卞青霉素的大肠杆菌引起的EOS，如临床高度怀疑败血症且病情较重的患儿可考虑使用第三代头孢菌素。败血症疗程为10-14天，脑膜炎治疗21天（疗程从第一次培养阴性且证实细菌对抗生素敏感开始计算）。2、对症支持治疗：包括呼吸支持（吸氧、机械通气、S）、循环支持（扩容和血管活性药物，PHN治疗）、纠正酸中毒、抗惊厥等。3、上世纪80年代以来针对早产儿免疫功能低下进行了很多有关免疫调节治疗的研究，如交换输血、粒细胞输注、IVIG以及粒细胞集落刺激因子的应用等。在严重感染患儿（主要是革兰氏阴性杆菌感染），交换输血、粒细胞输注可提高存活率，但有明显的危险性，如移植物抗宿主反应，感染CMV、HIV及乙型肝炎等，因此不用于治疗新生儿感染。严重感染可使用单剂IVIG，早产儿750mg/kg，足月儿1g/kg。目前尚无足够的证据显示粒细胞集落刺激因子可降低新生儿严重感染的死亡率。

 

2、晚发型败血症 （LOS）

新生儿LOS定义为发生于出生后8-90天的感染，分两类：正常足月儿社区感染及早产儿在NICU发生的感染。后者为医院内感染，早产儿发生LOS的危险因素与NICU必需的医疗有关（如留置中心动静脉导管），引起LOS的细菌为NICU获得。

在正常足月儿发生的LOS多由GBS、革兰氏阴性菌如E.Coli、克雷伯菌等引起。引起较大婴儿菌血症的细菌如肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌在新生儿很少见。

产时用抗生素预防对晚发型GBS感染无效，在1990-1998年间由GBS引起的LOS发生率未改变，约0.3-0.5/1000活产儿。与EOS比较，晚发型GBS更容易发生脑膜炎，主要由III型具有多糖抗原的菌株引起。研究显示III型菌株的多糖荚膜及III型菌株其它的毒力因子使其容易引起LOS。据以往报道GBS引起脑膜炎死亡率为20-25%，成活者后遗症严重，包括听觉丧失、严重脑损伤等。革兰氏阴性菌感染常发生尿路感染，小于1月的婴儿尿路感染2-0-30%并发菌血症，如及时治疗死亡率低，后遗症较少。李斯特菌也可引起LOS，可在新生儿后期发病，在某些报道占LOS的20%，常并发脑膜炎，但与GBS不同，如诊断治疗及时，由李斯特菌引起的脑膜炎后遗症较少。

NICU大多数LOS发生于VLBW早产儿，美国NICHD新生儿研究协作网1998-2000年资料显示：出生3天后，21%的VLBW早产儿至少发生一次血培养证实的败血症，这期间，死亡率无变化，感染患儿的死亡率为17-18%，非感染患儿死亡率为7%，革兰氏阴性菌感染者死亡率为40%，真菌感染死亡率为30%。

LOS危险因素包括BW<750克、中心静脉插管、延迟肠道喂养、机械通气、早产儿并发症（DA、NEC、BPD等），随中心动静脉置管、静脉营养、机械通气时间的延长，发生LOS的危险性增加。

据美国报道，近50%的LOS由凝固酶阴性的葡萄球菌（CONS）引起。NICHD报道，22%的LOS由其它细菌引起，包括革兰氏阳性菌（如GBS、金黄色葡萄球菌、肠球菌等）；18%由革兰氏阴性菌引起，包括：E.Coli.,克雷伯菌假单胞菌肠杆菌和沙雷氏菌；12%为真菌感染（白色念珠菌和进平滑念珠菌）。

LOS临床表现多样，可为轻度呼吸暂停，重者表现全身严重感染。早期表现有嗜睡、呼吸暂停次数增加或出现严重呼吸暂停、喂养不耐受、体温不稳定、和/或对呼吸支持的需求增加，这些表现也可为VLBW住院期间的自然表现过程，因此临床对两者进行鉴别有困难。对症状较轻者和败血症可能较小的患儿，可进行血常规+分类、血培养检查，密切观察，待血常规+分类结果决定是否用抗生素治疗。如血常规异常或患儿临床表现加重，则可开始经验性抗生素治疗。应在使用抗生素前进行脑脊液和尿培养，二者可指导经验选择抗生素和进行随访，如尿路感染应进行肾脏影像学检查。此外在特殊季节，应检查气管内分泌物以明确有无RSV、副流感病毒等感染。

LOS治疗：抗生素选择原则同EOS。最近的研究关注中心动静脉导管留置的问题，在血培养证实的LOS需要拔出插管，研究已证实如在培养阳性时即刻拔出导管则感染的并发症较少，尤其是发生金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌感染时。

LOS预防：（1）IVIG：因LBW及早产儿免疫功能低下，有多个研究探讨了IVIG预防LOS的效果。一项对19个试验的Meta分析结果显示：应用IVIG可使LOS发生率下降3-4%，但IVIG并不能降低死亡率和其它严重不良结局的发生率，因此不推荐常规使用。（2）粒细胞集落刺激因子：目前有关GM-CSF在EOS和LOS预防中的作用尚无足够证据。（3）限制使用抗生素：限制广谱抗生素的使用可降低耐药菌定植率。定期轮换使用抗生素对预防LOS未显示效果。但有研究显示：使用苯甲异恶唑青霉素替代万古霉素经验性治疗LOS未增加VLBW早产儿死亡率，因病原菌（如CONS）毒力较弱，并可减少VER和其它耐药菌获得及传播。（4）卫生：手卫生、使用无水手消毒剂、隔离有耐药菌定植的患儿等均可降低LOS发生率。（5）预防使用万古霉素：对VLBW使用小剂量万古霉素的研究进行Meta分析的结果显示：预防性使用万古霉素可降低LOS和CONS相关的感染，但未降低死亡率和缩短住院时间。预防性使用含万古霉素的静脉封管液可降低CONS感染。但也需注意广泛应用万古霉素可引起VER产生。（6）早期建立肠道喂养：在VLBW早期建立肠道喂养可减少静脉营养时间和使用中心静脉导管的时间，是预防LOS最有效的方法。母乳喂养也可降低VLBW发生NI的危险，因母乳含有保护因子（如分泌型IgA，乳铁蛋白、溶菌酶等），且有助于建立肠道喂养。

 

3、真菌感染

真菌感染在健康足月儿局限于皮肤粘膜发生的白色念珠菌病，新生儿期后念珠菌是正常的共生菌，在免疫功能正常时很少引起严重疾病。在完全建立肠道正常菌群前宿主防疫功能不成熟及发生念珠菌定植是新生儿发生念珠菌感染的发病机制。在发生口腔念珠菌感染（鹅口疮）和尿布皮炎前新生儿已有口腔和胃肠道念珠菌定植。念珠菌可经产道、护理人员手及母亲乳房获得。医院性传播主要是经奶瓶和安慰奶嘴。

新生儿全身真菌感染主要发生在早产儿，在VLBW早产儿是严重的医院内感染，NICHD最近的报道显示在LOS中12%为真菌感染，主要为白色念珠菌和近平滑念珠菌感染，三分之一感染患儿死亡。侵袭性念珠菌病与VLBW早产儿神经系统不良预后有关，且ROP阈值病变发生率高。LBW新生儿发生侵袭性感染前常有胃肠道定植，发生定植和侵袭性感染的危险因素相同。流行病学危险因素有：BW<1000克、GA<32周，临床危险因素有：5分钟Apgar评分小于5分、休克、DIC、长期气管插管、延迟肠道喂养、留置中心静脉导管等。此外，使用静脉营养、脂肪乳剂、H2受体阻滞剂、全身使用激素、第三代头孢菌素等均为发生侵袭性真菌感染的独立危险因素。

播散性念珠菌病主要发生在早产儿白色念珠菌感染，但也有报道可由近平滑念珠菌等其它念珠菌引起。白色念珠菌感染的发病机制与产生毒素（包括内毒素）有关。近年来，近平滑念珠菌被认为是引起新生儿播散性感染的第二位病原菌。白色念珠菌可在围产期或出生后获得，平滑念珠菌主要为医院内感染的病原菌，因其常在后期获得，而且与医务人员定植有关。总体上，平滑念珠菌引起的感染较白色念珠菌感染轻，死亡率低。最近一项报道二者感染死亡率相识，主要因感染后未及时拔除留置导管。

皮肤念珠菌病可表现为严重广泛的皮肤脱屑。肺部真菌感染可单独发生或为播散感染，表现为严重肺炎。然而大多数全身念珠菌感染为发生于VLBW早产儿的LOS，多发生在出生3周后。晚发型侵袭性真菌感染最初的临床特点非特异性，可表现为嗜睡、频繁发生呼吸暂停、喂养不耐受、对呼吸支持需求增加、循环灌注不良、高血糖等。感染早期血常规正常，血小板可下降（但并非见于所有患儿）。念珠菌可引起脑膜炎和脑脓肿，也可累及肾脏、心脏、关节和眼（眼内炎）。与CONS比较，其引起的播散感染死亡率较高，尤其在发生中枢神经系统感染时。

念珠菌可用标准的儿科血培养瓶进行检测，通常在48小时出现阳性，72小时也可出现阳性，且较其它细菌常见。真菌培养、经耻骨上膀胱穿刺取尿液涂片镜检均有助于全身真菌感染的诊断。采用集尿袋或导尿管取尿液检查不可靠，因容易受定植菌污染。对VLBW应采用B超定位后行耻骨上膀胱穿刺取尿液检测。在抗真菌治疗前应进行腰穿检查以明确有无CNS感染。

治疗：全身念珠菌感染选用两性霉素B 0.5-1mg/kg/d，从培养阴性开始计算，疗程7-14天，对有局部器官病灶形成者延长治疗时间。此药物在年龄较大儿童和成人有剂量依赖性的即刻和后期毒性，可在注射局部发生静脉炎。在LBW新生儿药物引起的发热少见，可出现肾功能异常和电解质紊乱。此外要缓慢给药（4-6小时）以避免发生惊厥和心律失常。目前有很多在VLBW早产儿使用两性霉素脂质体的经验，剂量达5mg/kg/d未发现不良反应，且可在1-2小时给药，未发生局部刺激反应。治疗CNS感染需要另联合给药，常用5-氟胞嘧啶100-150mg/kg/d或氟康唑（6mg/kg/d）。5-氟胞嘧啶中枢神经系统穿透性较好，较安全，成年有发生骨髓、肝脏毒性报道，但与血清中药物浓度有关，可监测血清浓度（<100ug/ml）。氟康唑在婴儿使用安全。此外需要拔除中心静脉导管，诊断明确后应即刻进行，有利于完全清除细菌。延迟拔管可引起持续的菌血症和死亡率增加。对发生侵袭性真菌感染的患儿应进行肾脏和神经系统影像学检查以除外局部脓肿形成，眼部检查除外眼内炎；对少数已拔出导管并进行适当治疗的患儿，如仍持续有真菌血症，应进行心脏超声检查除外心内膜炎或赘生物形成。

预防：尽可能减少使用广谱抗生素（尤其是头孢菌素）和H2受体阻滞剂有利于预防全身侵袭性真菌感染。已有2个预防性使用氟康唑的随机对照研究报道，一项试验在100例ELBW早产儿（平均GA为28周，BW为919-992克）使用氟康唑预防真菌感染，结果显示：可使肛周真菌定植降低67%，但对侵袭性真菌感染的发生两组无统计学意义。另一研究的对象也为ELBW早产儿（平均GA25.5周，BW700-740克），结果显示：可使真菌定植降低63%，且使侵袭性真菌感染明显降低（从20%到0），且未发生副作用。尽管两项研究的结果均未对总的死亡率有影响，但Meta分析显示预防用药组发生死亡的OR值为0.44（95CI为0.21, 0.91）。目前这些结果尚需要在ELBW早产儿进行大样本多中心临床研究以证实。然而广泛开展这一措施因可引起耐吡咯环类抗真菌药的菌株产生，因此受到一定限制。