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他汀类药物的问世堪称心血管药物治疗学中的里程碑，然而，其20余年临床应用之现状堪称“高处不胜寒”，不良反应的争议声也接连不断。他们与肌损害的关系便是典型体现之一。
业已证实，临床试验中接受他汀类药物治疗的患者肌肉症状发生率1.5% ～3%，临床实践中报道比例为0.3% ～33% ；21 项临床试验荟萃结果显示，肌病比率每年为5/10 万人，横纹肌溶解每年为1.6/10 万人，他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为＜ 1/100 万处方。新近，一项基于2004 ～2009 年1 644 220 例美国食品和药品监督管理局（FDA）不良事件报告数据分析评估他汀相关的肌肉不良事件，发现四种他汀（包括瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀）的不良事件报告率比例（ RR）、报告比值比（OR）、几何平均数（EBGM）基本相似，提示肌肉不良反应为他汀类药物的共性。遗憾的是，他汀类药物的肌损害已为人们所熟知，其详实客观的医学证据却相对缺乏。
值得欣喜的是，2013 年伊始，JACC 与Circulation 相继发表了Larsen 和ark 等有关他汀与肌损害的机制研究结果。前者采用病例对照（n =19）的方法，观察辛伐他汀10 ～ 40 mg 治疗至少12 个月以上患者肌肉损伤的证据。结果发现，与对照者相比，辛伐他汀治疗组葡萄糖耐受不良（OGTT 试验葡萄糖浓度增加30% ～34% ；胰岛素水平相似，但辛伐他汀治疗组胰岛素敏感性明显下降， ＜ 0.05 或0.01）；尽管线粒体密度无明显差异，线粒体中辅酶Q10 蛋白含量及线粒体抗氧化磷酸化能力在辛伐他汀治疗组明显下降（前者下降16%，后者诸多相关参数下降26% ～ 60%， ＜0.05 或0.01）；后者则采用随机双盲法观察健康受试者（n =420）阿托伐他汀80 mg 治疗6 个月对肌力和肌肉性能的影响，发现阿托伐他汀增加血肌酸激酶[ 平均血肌酸激酶增加（20.8±141.1）U/L， ＜ 0.0001）]，肌痛的发生数也明显增加（19 vs 10， =0.05），提示引起轻度肌损伤，但并不减少平均肌力和肌肉活动性能。
笔者认为，上述研究至少给我们如下启示：①他汀相关的肌肉不良事件的确存在，且至少为辛伐他汀和阿托伐他汀之共性；②这两个研究结果可能部分解释他汀类药物服用期间患者肌肉疼痛等临床症状；③尽管大剂量阿托伐他汀对健康人群所致的肌酸激酶增高不影响肌力和肌肉活动性能，其长期及对非健康患者之影响值得进一步研究；④他汀类药物引起肌损伤的潜在易感因素及防治措施仍需进一步探讨。
【原文再现】
诱导线粒体功能下降及糖耐量异常——他汀致肌痛机制的探索
该研究共纳入10例长期接受辛伐他汀治疗的男性高脂血症患者及10例严格配对的健康对照者。对两组患者进行口服葡萄糖耐受试验（OGTT），结果显示，他汀组各时间点的血糖水平均显著高于对照组（ ＜0.05）。两组各时间点的胰岛素水平虽无明显差异，但他汀组患者的胰岛素敏感性明显降低（ ＜0.05），提示辛伐他汀可能致糖耐量异常。股外直肌肌肉活检结果显示，他汀组患者肌纤维中的辅酶Q10水平显著降低（ =0.05），过氧化氢酶、锰超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶及解耦联蛋白3水平明显下降，肌纤维中呼吸链复合体Ⅳ（P ＜0.05）和Ⅴ（P =0.07）含量显著低于对照组，但复合体Ⅰ和Ⅲ则无显著差异。
这项研究揭示了线粒体功能障碍与糖耐量异常在他汀致肌痛病理生理机制的潜在作用，有助于临床上更合理的运用他汀类药物及新型药物的研发。
大剂量他汀治疗增加肌肉并发症的风险
STOMP（注册号：NCT00609063）是一项随机、对照、双盲的临床试验，共入选了468例既往无他汀用药史的健康受试者，将这些受试者随机分配至大剂量阿托伐他汀治疗组（80 mg/d）或安慰剂对照组，随访6个月。评估的指标包括：用药6个月后的肌酸激酶水平、肌肉功能和肌痛发生情况。研究结果表明，两组受试者在随访期间虽无一例发生肌酸激酶水平超过正常水平10倍以上，但大剂量他汀组受试者的肌酸激酶平均水平比安慰剂组升高了（20.8±141.1）U/L（P ＜0.0001），肌痛的发生率也显著高于安慰剂组（19/203 vs 10/217，P =0.05），且肌痛发生的时间更早[（35±31）天 vs （61±33）天，P =0.045）]两组间的肌力和运动功能未见显著的统计学差异。
本研究显示，大剂量阿托伐他汀治疗增加了肌痛的发生率并升高了肌酸激酶水平，提示他汀治疗可能导致无症状性的轻度肌肉损伤。而这种损伤是否有临床意义，尚待进一步的临床观察。同时，本项研究受试人群为健康受试者，他汀对于真正的患病人群的肌肉副作用亦需进一步深入的评估。 | 
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