米诺环素治疗引发Stevens-Johnson综合征与双侧腮腺炎
简介
      米诺环素为常用的四环素衍生物之一，可用于治疗寻常性痤疮。该药物的不良反应包括色素沉着、自身免疫病（系统性红斑狼疮）、以及超敏反应（肺炎、血清病样综合征、超敏反应综合征等）[1]。在米诺环素导致的上述不良反应中，Stevens-Johnson综合征（SJS）与腮腺炎属于罕见副作用，且至今尚未见二者共同发病的报道。我们将报告一例韩国男孩应用米诺环素后发生SJS与双侧腮腺炎的罕见病例。

病例报告
       一名韩国16岁男孩因面部及躯干出现多发性红斑基底水疱与大疱、及双侧腮腺区肿大而入院。患者2月以来出现寻常性痤疮，口服米诺环素（50mg，每日2次）进行治疗，7日后患者出现红色斑疹与少量水疱，双侧腮腺肿大。患者在口服米诺环素前并未应用过任何其它药物，以上是与抗生素相关的、患者未曾出现过的首发症状。家族史、既往史与个人史并未提供显著信息。患者16个月时曾接种腮腺炎疫苗。发生以上症状2日后患者出现发热，体温40.0°C，伴吞咽疼痛及结膜炎。患者口腔粘膜弥漫性糜烂，面部与躯干可见多发紫斑、伴非典型扁平靶样皮损（图1a、b）。患者身体表面表皮脱离面积约达10%。双侧腮腺肿大与咽部充血加重。常规实验室检查显示白细胞增多（19,000个/ mm3），碱性磷酸酶升高（361 IU/l），以及血清淀粉酶显著升高（826 IU/l）。在发病过程中，对患者的血液、尿液、及痰进行了细菌培养，但未见支持细菌感染的证据。双颊超声检查示双侧腮腺内可见低回声小结节、伴中央高回声的淋巴门，提示发生双侧腮腺炎与反应性淋巴结肿大。皮损部位的组织病理检查显示弥漫性表皮坏死，伴交界区分离、及真皮乳头层中度单核细胞浸润。表皮全层坏死并与真皮分离（。
面部可见多发性褐色斑疹，伴非典型扁平靶样皮损。b 背部可见多发紫色斑疹，伴非典型扁平靶样皮损 c 经4周皮质激素治疗，大疱与双侧腮腺肿大消退，剩余轻度红斑。
组织病理检查显示弥漫性表皮坏死，伴交界区分离、真皮乳头层中度单核细胞浸润。表皮全层坏死并与真皮分离（伊红－苏木素染色，×40）。
      尽管组织病理学检查结果与重型多型性红斑（EMM）一致，但这些结果与SJS更为符合，因为真皮炎症为中度程度、且全层表皮坏死及表皮下分离更为明显[2]。EMM损伤主要发生于真皮乳头层，该处可见大量单核细胞浸润。此外，EMM多由感染引起，而SJS则常由药物诱发。该患者并无单纯疱疹病毒、上呼吸道感染、肺炎支原体或其它重复感染病史，而这些感染己被公认为引发EMM的主要病因。血液、尿液及痰中亦未见细菌感染证据。患者临床表现可见躯干出现褐色扁平水疱，而非EMM中特征性的典型靶形损伤。此外，患者表现出的双侧腮腺炎被认为是药物诱发的超敏反应的结果，相比之下单侧腮腺肿大则更多见于急性细菌感染。考虑到该患者未曾服用米诺环素之外的药物，我们得出结论认为米诺环素在患者此次发病中具有决定性作用。

      由于我们认为该腮腺炎是由米诺环素所引起的，故立即对患者停用此药，并给予泼尼松龙（15mg，每日2次）进行系统治疗，局部应用0.25%去氧米松与0.3%双氟可龙戊酸酯，并湿敷醋酸铝。患者因吞咽痛接受了40ml曲安奈德肌肉注射治疗。1周后，患者面颊肿胀与口腔粘膜糜烂得到缓解，血清淀粉酶水平也下降至正常值。然而，患者白细胞计数仍居高不下，直至皮损处上皮再生3周后才有所恢复。4周后，皮肤损伤与腮腺肿大完全恢复为上述临床事件与药物应用流程。因考虑到安全因素，未能进行激发试验。在对患者的2年随访中，以上症状均未复发。
该流程图表示上述临床事件与药物应用顺序

讨论
      SJS为急性致命性粘膜皮肤病，以表皮广泛坏死与分离为特征。Bastuji-Garin等[3]曾提出了统一的分类标准：大疱性多形红斑（EM），表皮分离低于10%体表面积、伴局灶性“典型靶形皮损”或“隆起的非典型靶形皮损”；SJS，表皮分离低于10%体表面积，伴广泛红斑、紫斑、或非典型扁平靶形皮损。根据以上分类，该患者皮损类型更接近于SJS，故对其诊断为SJS。SJS的总体发病率约为（1-2）人/1,000,000人/年。根据Shoji等人[4]的研究，已知SJS可由别嘌呤醇、磺胺类抗生素、巴比妥类及其它多种药物所诱发。关于由米诺环素诱发的SJS，在欧洲曾报导过3项回顾性对照研究[1]与3例跨国病例对照研究[5]。SJS发病过程中的分子与细胞事件尚未完全明了，但早期皮损的免疫类型提示为细胞介导的细胞毒效应，攻击对象为角阮细胞并导致其大量凋亡[2]。也有研究提示，米诺环素可能是唯一可生成具有半抗原活性代谢产物的四环素[1]。因为只有米诺环素才在母核7位上具有二甲胺取代基，故其iminoquinone衍生物可为反应性亲电子中间产物，而后者可起到半抗原作用、并能够在表皮与真皮处引发细胞介导的细胞毒效应[1]。
        
      SJS的病理生理学机制尚不明确。然而，目前普遍认为药物为SJS的重要致病因素，而EMM则大多与感染原相关[2, 6]。据报导已有超过100种可能导致SJS的药物，主要包括别嘌呤醇、磺胺类抗生素、巴比妥类药物、拉莫三嗪、苯妥英、昔康类非甾体抗炎药、以及氨基青霉素等[2]。临床实践表明，EM的发生通常与单纯疱疹病毒、肺炎支原体、及其它细菌或病毒重复感染相关。药物极少导致伴有粘膜损伤的EM[2, 6]。SJS损伤多为斑疹与水疱、伴有扁平或松弛的靶形皮损及广泛红斑；而EM的特征为丘疹、伴典型靶形皮损[2, 6]。SJS的组织病理学表现与EM不同，前者真皮炎症为中度至无炎症，表皮受累可迅速进展为表皮全层坏死，且多见表皮下分离[2, 6]。

      腮腺炎多与流行性腮腺炎病毒或其它腮腺病毒感染相关。病毒或细菌感染、内分泌疾病、以及药物治疗也可能诱发腮腺炎[7]。它常由唾液腺导管的机械性梗阻引起，导致唾液分泌减少，伴有血清淀粉酶明显升高、以及两颊柔软发红。药物诱发的腮腺炎为相对少见的不良反应[7]。尽管疫苗接种已使腮腺炎的发生率降至极低水平（0.8人/100,000人），但目前尚无米诺环素诱发腮腺炎的报导。总体而言，本病具有全身受累征象，诸如皮疹、结膜炎、肝脏肿大、心包炎、或黄疸等[7]。病毒或细菌感染可作用于单侧腮腺，而药物诱发的腮腺炎以双侧腮腺肿大为特征（正如本例所示），且停药后则显著好转[7]。Speed与Spelman[8]研究发现，保泰松诱发的腮腺炎患者均表现出全身受累征象、且均为双侧腮腺炎。碘剂、保泰松、羟布宗、硫利达嗪、以及四环素衍生物亦与腮腺炎相关[7]。Vidal与González [9]曾报导了每日服用200mg多西环素可致双侧腮腺炎。以上药物如何引发腮腺炎尚属未知，但超敏反应为普遍提及的诱因[7]。抗胆碱能药物与抗精神病药物诱发的腮腺炎也有过少量报导。如Mirsky[10]曾报导过一名75岁女性患者，她服用保泰松（100mg，每日4次）治疗风湿性关节炎后出现了双侧腮腺肿大。在另一病例中，Garfunkel等报导了一名57岁女性患者，她曾服用保泰松（每日600mg）进行疗程为5日的治疗，持续数周[11]。该患者用药后出现了双侧腮腺急性肿大、伴口干、疼痛、发热、视力模糊、面部皮疹、及弥漫性肌痛。Rosen曾描述了2例抗精神病药物诱发的腮腺炎[12]。

      米诺环素因临床疗效较好、且剂量易于掌握，故被普遍认为是治疗寻常性痤疮绝佳的抗生素。而且米诺环素半衰期较长，其血药浓度可达其它四环素的2－4倍，故该药每日仅需服用1－2次，且应用剂量小于其它四环素。然而其不良反应报告日渐增多，表明米诺环素较其它四环素具有更高的副作用风险。对米诺环素罕见不良反应发生率进行了2项研究；第1项研究发现不良反应总体发生率为13.6%（95/700）[13]，第2项研究提示米诺环素可使狼疮样综合征风险增高8.5倍，而在其它四环素则为1.7倍[14]。1项回顾性调查显示与其它四它四环素相比，米诺环素引起严重不良反应的频率升高[1]。目前已发现的四环素类药物引起的超敏反应综合征中，19例由米诺环素引起、2例由四环素引起、1例由多西环素引起。同时发现在四环素类药物引起的血清病样综合征中，11例由米诺环素引起，3例由四环素引起，2例由多西环素引起。共有33例药物性狼疮可归因于米诺环素[1]。然而，目前尚缺乏对米诺环素与其它四环素相对危险度的总体评价。基于以上结果，Mockenhaupt在研究中对新近上市药物引起SJS或中毒性表皮坏死溶解症的危险度进行了最新评价[5]。尽管米诺环素不属于“高度可疑”药物（即磺胺内抗生素、抗癫痫药、昔康类非甾体抗炎药、以及非核苷类抗逆转录药物、抗癫痫药拉莫三嗪等），但它也被归为“低风险的显著可疑药物”（如非甾体类抗炎药、大环内酯类抗生素、及头孢菌素类药物等）[5]。在7例四环素类药物引发的不良反应中，3例为米诺环素所引发[5]。
        
      目前，病例对照研究数目仍属缺乏，需要进一步进行大规模对照研究，其中应包含适当的对照组与可靠的有效性。为准确评估米诺环素的危险度，应在亚洲及美洲与欧洲市场对该药严重不良反应进行大规模病例对照研究。尽管不良反应较为罕见，但仍有必要指出米诺环素可引发SJS和双侧腮腺炎、同时可伴全身受累。上述病例也表明，在开具米诺环素处方时应当抱以谨慎的态度。

参考文献
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原文链接
Concurrence of Stevens-Johnson Syndrome and Bilateral Parotitis after Minocyclin Therapy

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