小儿系统性红斑狼疮诊断及治疗

　　系统性红斑狼疮(SLE)是一个累及多系统、多器官,临床表现复杂和病程迁延反复的一种全身性自身免疫性疾病。SLE患者皮肤、肌肉、骨骼、心、肺、肝、脾、肾、脑、眼、鼻、耳、牙齿、头发均可出现病变。
1　小儿SLE的诊断
1982年修订的SLE分类诊断标准(其敏感性和特异性均为96%左右)中,以下11项中满足4项或4项以上者可诊断为SLE(但应排除感染性疾病、肿瘤或其他结缔组织病):
(1)        颊部红斑(面部蝶形红斑):遍及颧部的扁平或高出皮面固定性红斑,常不累及鼻唇沟附近皮肤。
(2)        (2)盘状红斑:隆起的红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞,旧病灶可有皮肤萎缩性疤痕。
(3)        (3)日光过敏:日光照射引起皮肤过敏。
(4)        口腔溃疡:口腔或鼻咽部无痛性溃疡。
(5)关节炎:非侵蚀性关节炎,累及2个或2个以上的周围关节,伴关节肿痛或积液。
(6)浆膜炎:①胸膜炎:胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液;②心包炎:心电图异常,心包摩擦音或心包渗液。
(7)肾脏病变(肾脏病史):①蛋白尿>0•5 g/d(成人)或>(+++);②细胞管型或混合性管型。
(8)神经系统异常:①抽搐(癫);②精神病(具精神神经症状);而且非药物或代谢混乱,如尿毒症、酮症酸中毒或电解质失衡所致。
(9)血液学异常:①溶血性贫血伴网织红细胞增多;②白细胞减少(<4×109/L);③淋巴细胞减少(<1•5×109/L);④血小板减少(<100×109/L,除外药物影响)。
(10)免疫学异常:①狼疮细胞阳性;②抗dSDNA阳性,即效价增高(75%阳性,有高度特异性);③抗Sm抗体阳性(25%阳性,是SLE的标志抗体);④抗梅毒血清试验假阳性(至少持续6个月)。(11)抗核抗体(ANA)阳性或相当于该法的其他试验滴度异常,排除了药物诱发的“狼疮综合征”。几乎所有SLE患者ANA均阳性,是筛选SLE的最好指标。
1997年ARA提出去除(10)①,以抗心磷脂抗体(IgG型或IgM型)阳性或狼疮抗凝物阳性取代了梅毒血清假阳性。近年来自身免疫抗体的检测(如抗DNA抗体、抗Sm抗体、抗磷脂抗体阳性、血IgG或IgM型抗心磷脂抗体异常、狼疮样抗凝物质阳性、梅毒抗血清假阳性等)已有很大的发展,原诊断标准已经落后。故建立有关儿童SLE的诊断标准是临床研究的当务之急。中华儿科学分会肾脏病学组2000年珠海会议制定了儿童狼疮性肾炎(LN)的诊断标准,但其病理诊断仍沿用1975年国际儿童肾脏病研究组公布的小儿LN的病理分型标准。儿童不是成人的缩影,与成人相比,儿童SLE伴严重肾损害病例较多,且肾病进展更令人担忧,如治疗不力将持续进展,在SLE发病两年内即可出现肾衰竭。高达67%~82%的SLE患儿在就诊时已有肾脏受累。故在很难确定SLE的病例,肾穿刺活检是有帮助的。肾脏穿刺所取得的肾组织,冷冻切片,用直接免疫荧光法检测免疫球蛋白、补体在肾小球基底膜的沉积。小儿LN是引起SLE死亡的主要原因。LN的临床及病理表现个体之间有明显差异。其病理特征有多样化及多变化的特点,WHO病理分型对估计预后和指导治疗有积极意义。一般认为I型和II型的预后较好,IV型和VI型预后较差。但其病理类型是可以改变的,I型和II型可能转变为较差的类型,IV型和V型经免疫抑制治疗,也可以有较好的预后,见表1。


SLE诊断的注意事项如下1)应用ARA标准,应对每一单项标准进行确认,严格对照定义执行。如掌握过宽,易把SLE诊断扩大化。(2) ARA标准并非绝对可靠,例如混合性结缔组织病的患者有类似的SLE的临床和实验室表现,其中77•8%患者符合ARA标准,可导致误诊。(3)
对已有几项典型表现,还不符合分类标准,可能为SLE的早期表现,应加强随访和监护。(4)在SLE的诸多表现中有任何一项都应想到SLE的可能性。确有一些不典型的患儿或早期患儿以某个系统损害为突出表现,不伴有或很少有SLE的其他系统损害,这部分患儿很容易误诊,应提高警惕。以发热、淋巴结肿大起病的SLE患儿,常被考虑为霍奇金病或淋巴结结核;以反复发作的荨麻疹起病者可被误诊为慢性荨麻疹;以关节炎起病者,特别是那些类风湿因子阳性的患儿,可被误诊为类风湿性关节炎(RA);以发热、浆膜炎起病者可被误诊为结核性胸膜炎、结核性腹膜炎;以溶血性贫血起病者,可被误诊为原发性溶血性贫血;以血小板减少性紫癜起病者可被误诊为原发性血小板减少性紫癜;以肾病综合征起病者,可被诊断为肾病综合征。这
样的误诊在日常工作中常见,误诊的原因是对SLE不熟悉和缺乏警觉而没有做相关检查。如果有肾脏受累,应积极进行肾活检。神经系统检查对SLE患儿是很重要的,特别是中枢神经系统损害在SLE患儿是很常见的,有的患儿中枢神经系统损害以首发症状出现,如颅内高压、精
神症状。消化系统症状也很常见,有时因消化系统症状而就诊,由于这些症状缺乏特异性也常被忽略。近年来发现SLE患者出现IgM抗双链DNA抗体时,多不伴有肾脏损害。因此,分别检测IgG和IgM抗双链DNA抗体,则有助于鉴别SLE患者是否合并肾脏损害。另外,还有学者采用人B细胞为底物,以间接免疫荧光法检测抗B细胞膜DNA抗体,经与非SLE患者对照组比较,发现诊断SLE的敏感性和特异性分别为97•1%和99•5%,表明这是一种新的可以快速诊断SLE的实验室方法。由于多数SLE患儿ANA呈阳性,故ANA阴性诊断SLE应慎重。20%~30%SLE患者类风湿因子阳性。目前继发于SLE的巨噬细胞活化综合征(MAS)已受到重视。
2　小儿SLE的治疗
2•1　一般治疗　主要强调两个方面1)加强宣教:由于确诊后患儿常表现出害怕和失望,宣教的目的是要消除患儿的恐惧心理,明确规律用药的意义,强调长期随访的必要性以及自我保健和避免不良剌激,如过敏原、紫外线照射等。(2)对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素:如控制高血压,防治各种感染。
2•2　药物治疗　目前尚无根治办法,但多数仍能控制病情,达到完全缓解,有个别干细胞移植术可使SLE长期缓解的报道。强调早期诊断和早期治疗,因为组织器官的活动性损害往往可以逆转。
2•2•1　轻型SLE和治疗　轻型SLE约占25%。虽有轻度活动性,但症状轻微,仅表现光敏感、皮疹、关节炎或轻度胸膜炎,而无明显内脏损害。以关节肌肉疼痛为主可用非甾体类抗炎药;控制皮疹和减轻光敏感主要用羟氯喹,每日1~2次,也可用小剂量肾上腺皮质激素,必要时加用硫唑嘌呤、氨基喋呤或环磷酰胺(CTX)等免疫抑制剂。
2•2•2　重型SLE的治疗　已累及内脏患儿应积极给予治疗,主要分为诱导缓解与巩固治疗二个阶段。诱导缓解目的是控制病情,阻止或逆转内脏损害,力求完全缓解(包括血清学症状和受累器官功能的恢复),但需注意免疫抑制剂的剂量不宜过大,以免引起感染、性腺功能抑制等并发症。多数患儿需经半年至1年的治疗才能达到完全缓解。
2•2•2•1　糖皮质激素　狼疮活动期激素用量要大,减量要慢,时间要长。强的松仍为基本治疗药物,儿童剂量1•5~2 mg/(kg•d)。活动期LN、重症LN、肾功能急剧恶化病例主张甲泼尼龙冲击治疗,儿童剂量15~30 mg/(kg•d),总量<1 g/d,溶于5%葡萄糖液静滴30~60 min,3 d为一疗程,冲击疗法继以中小剂量泼尼松维持,病情稳定后逐减至0•2~0•5 mg/(kg•d),维持4~5年或更长,部分患儿需终身服用。甲泼泥龙冲击治疗有较好疗效,可提高生存率,不良反应较长期大量用糖皮质激素轻。
2•2•2•2　细胞毒类药物　(1) CTX:作用于整个细胞周期,主要作用于细胞增生的S期,可抑制抗体的产生,对T细胞介导的免疫非特异性炎症反应有作用。口服剂量2~3 mg/(kg•d),静脉冲击剂量国外小儿用0•5~0•75 g/m2。国内采用叶任高1990年提出改良方案8~12 mg/(kg•d),溶于生理盐水100 ml静滴1 h,连用2 d,每月1次,共6次,以后每3个月1次,共2年。大剂量静脉用CTX冲击治疗较口服效果好,冲击同时用强的松治疗及维持,对防止发生
终末肾效果较佳,在保护肾功能预防LN复发中CTX冲击优于甲泼尼龙冲击,不良反应较轻,但应注意监测血白细胞数。CTX冲击疗法的适应证包括活动性LN,肾功能有下降倾向者;肾组织有活动性病变;大量激素治疗,LN仍继续进展者,或激素耐药或依赖,或激素不良反应严重或禁忌应用者。(2)硫唑嘌呤:主要抑制非特异性炎症反应,作用于细胞介导免疫过程,口服剂量2~3 mg/(kg•d),与糖皮质激素合用,对癌症免疫监视系统的影响较小而疗效较好。(3)苯丁酸氮芥:剂量0•1~0•3 mg/(kg•d),有对用CTX无效的部分患儿用氮芥治疗取得疗效的报道,但不良反应大,临床仍较少应用。
2•2•2•3　免疫抑制剂　(1)环胞素A:作用于T细胞,从而影响免疫调控,能防止免疫复合物沉着于肾脏,防止肾炎的发生及蛋白尿的产生,对肾脏在功能及组织学变化方面有保护作用。剂量3~5 mg/(kg•d),由于肝肾毒性大,价格贵,不提倡做为首选药,仅用于常规治疗无效又不宜使用CTX时。(2) FK506:可抑制T细胞,有试用本药治疗LN的报道。(3)雷公藤多苷:能抑制T细胞的增殖,抑制IL-2的产生,诱导活化状态T细胞发生细胞凋亡,与激素合用对LN有一定疗效。(4)霉酚酸酯:选择性地抑制T、B细胞增生,抑制抗体形成。
2•2•2•4　抗凝剂　许多证据表明凝血/纤溶系统异常,加剧LN的肾损害。凝血在弥漫性狼疮肾炎的发生和发展中起重要的作用。LN伴有肾血管病变的一些临床栓塞综合征,如血栓性血小板减少紫癜综合征、抗心磷脂抗体综合征,单用免疫抑制剂治疗改善不明显,应用肝素及抗血小板药物治疗有一定疗效。目前国外已普遍用低分子量肝素代替普通肝素抗凝治疗,前者的生物利用度好,抗凝作用强,出血危险性小,半衰期长,可每天一次皮下注射,用量60 U/kg。
2•3　特殊治疗
2•3•1　血浆置换　能使血浆中抗原、自身抗体及免疫复合物排出体外,减少其内脏沉积产生炎症性损伤,减少炎症介质,并改善网状内皮系统的吞噬功能,恢复网状内皮系统的功能。血浆置换适用于急进性LN,尤其是激素冲击治疗合并细胞毒类药物仍不能控制活动性病变,肾功能急骤恶化者,也用于伴有血栓性血小板减少性紫癜综合征、抗心磷脂抗体综合征伴肾功能减退的LN患儿。每次血浆置换量40 ml/kg,置换的血浆以人体血清白蛋白加入林格氏液补
充,每日或隔日一次,连续3次。但亦有本疗法无明显优越性的报道。
2•3•2　大剂量免疫球蛋白静脉注射　能改变抗原与IgG的比例,从而溶解免疫复合物或起免疫调节作用。剂量为300~400 mg/(kg•d),连用3 d一疗程,一个月后可重复。对LN有一定疗效。
2•3•3　体外免疫吸附治疗　应用DNA或抗DNA包裹吸附栓进行免疫吸附,3~7次后可使患儿肾功能好转,脱离透析,组织学上新月体吸收,活动性指标减少。
2•3•4　抗CD4单克隆抗体治疗　静脉给予此抗体0•3mg/kg,并用强的松1~2 mg/kg,3周后T辅助细胞数目下降伴免疫球蛋白下降,尿蛋白减少,血浆蛋白上升。
2•3•5　干细胞移植　国内外已有成人SLE患者进行干细胞移植,取得不同程度的疗效,但其治疗前景尚不十分明朗。
2•3•6　CD20人鼠嵌合性单克隆抗体　国外报道CD20人鼠嵌合性单克隆抗体对SLE患儿的T细胞有调控作用,目前处以试用阶段。
2•3•7　生物制剂治疗
2•3•7•1　IL-10　IL-10是一种免疫调节因子,能促进B细胞增殖活化,抑制T细胞功能,从而在免疫系统中起核心调节作用。在SLE患儿体内,IL-10明显升高并和疾病活动性相关,因此推测IL-10可作为SLE生物治疗的靶目标。2000年国外首先用鼠源性抗IL-10单抗(B-N10)20 mg/d,静注给药21 d,试验性地治疗对常规免疫抑制剂疗效不好的SLE患儿,结果发现患儿的皮肤和关节症状好转,病情活动指标下降。连续观察6个月,发现疗效持续稳定,80%
以上患儿进入缓解期,激素用量也减少。
2•3•7•2　LJP394(Abetimus)　LJP394是新合成的免疫调节剂,能与B细胞表面抗体结合,诱导B细胞免疫耐受,从而降低体内抗dsDNA抗体,并提高补体C3水平,复发间隔时间延长,复发者减半,激素及CTX用量减少。
2•4　治疗展望　运用针对SLE发病过程的某些中间环节靶分子的单克隆抗体,如抗CD4、CD5单克隆抗体;阻止T细胞与B细胞活化的第二信号途径,阻断SLE病变的发展,目前尚处于实验阶段。基因治疗也是未来的研究方向。如何使LN的治疗更加个体化?如何在有效地控制LN活动病变后获得持续性缓解?怎样合理使用免疫抑制剂,在最大限度地发挥其疗效的同时又使不良反应降到最低?对于一些难治性病例,是否还有更有效的治疗方法可供选择?总之,LN的治疗较为复杂,应按照肾脏病理类型结合临床表型制定个体化的治疗方案。治疗上应注意以下几点1)早期、及时、正规、长期坚持用药是治疗SLE成功的关键。(2)糖皮质激素是LN的基本治疗药物。使用激素时应坚持“活动期剂量要足、症状缓解后减量要慢、小剂量维持时间要长”的原则。激素的标准疗法适用于病理类型为国际儿童肾脏病研究组制定的分型I型、II型、部分III型和V型LN。维持4~5年或更长时间,部分患儿需要终身服药维持。(3)细胞毒药物与糖皮质激素联合可提高疗效,延长LN患儿的存活时间,适用于IV型和伴有大量内皮下免疫复合物沉积的III型LN。常用药物有CTX和硫唑嘌呤等。国内外多数学者证实,大剂量CTX冲击同时泼尼松治疗,其终末期肾衰发生率较单用泼尼松治疗明显下降,在保护肾功能预防LN复发中,CTX冲击亦优于甲泼尼龙冲击。霉酚酸酯是一个新型的免疫抑制剂,已证实对IV型LN治疗有效,但国内儿童缺乏对照组,尤其与CTX的对照研究。总之,本病的临床与病理具有多样性、多变性等特点,故治疗上应遵循个体化/分级治疗的原则,针对每个LN患儿的具体情况,选择其最适当的治疗方案。在LN治疗中,临床医生仍面临着许多亟需解决的问题。急性期患儿的死亡主要原因是多脏器严重损害和感染,尤其是伴有神经精神性狼疮和急进性狼疮性肾炎;远期死亡的原因多是慢性肾功能不全和药物(尤其是长期大剂量使用激素)的不良反应。血肌酐增高、大量蛋白尿持续3个月以上,伴有高血压等是LN预后不良的临床指征。