中国医学论坛报 2013-08-02 

半个世纪以前，美国哈佛大学医学院院长悉尼·伯维尔（Sydney Burwell）预言：“当今医学生在学校学习的知识，至少一半在未来10年内会被证明是错误的，但问题是，没有一位教师知道，究竟会是哪一半”。今天，在脓毒症复苏的晶体和胶体液的选择上，也面临着如此的困惑和挑战。

 

缺陷的证据，片面的结论

 

在重症医学领域中，严重脓毒症复苏的晶-胶体之争似乎从未平息过。2004年的拯救脓毒症运动（SSC）指南推荐脓毒性休克液体复苏使用胶体或晶体液，无证据表明两者有差异（C）；2008年SSC指南与2004年推荐意见相似（1B）；2012年SSC指南出现变化，晶体液和白蛋白推荐成为复苏主流，人工胶体羟乙基淀粉（HES）被打入冷宫（1B）。

 

引起人们对人工胶体液提出质疑的始作俑者，可以说是指南引用的4项研究证据，分别是6S、VISEP、CHEST及CRYSTMAS研究。让我们一起来对这 4项研究作进一步分析。

 

6S研究

 

发表在2012年《新英格兰医学杂志》（NEJM）的6S研究[N Engl J Med 2012，367（2）:124]，纳入798 例重症监护病房（ICU）患者，以肾功能及90天死亡作为评价终点，比较脓毒性休克患者使用HES 130/0.42 和林格液复苏的效果。结果显示，HES 130/0.42 组比林格液组死亡风险更高，需更多肾脏替代治疗。

 

但我们不难发现，该研究设计存在较明显缺陷：① 复苏前患者入选标准不一致，无基本的循环监测指标和需要复苏的证据；② 复苏前两组均有近1/3患者已存在肾功能损伤；③ 两组患者复苏液体每日使用量均为3000 ml，难以置信该研究中84%患者存在休克，且难以解释扩容效果完全不同的胶体和晶体液用量完全一致。

 

VISEP研究

 

2008年发表在NEJM的VISEP研究[N Engl J Med 2008; 358:125]，以序贯器官衰竭评分（SOFA）、低血糖及28天死亡作为评价终点，同时研究了脓毒性休克患者强化胰岛素治疗及不同复苏液体使用HES 200/0.5 和林格液的效果。

 

值得一提的是，该研究在纳入537 例ICU患者后，因低血糖反应发生较多而提前终止。研究结果显示，HES 200/0.5 和林格液组的28天病死率无差异，HES组肾功能衰竭（肾衰）发生率更高，需要更多肾脏替代治疗。进一步分析不难发现，HES组有较多心力衰竭和急诊手术患者，且该组262例患者中至少100例在1天内过量使用HES（超过每日极量20 ml/kg的10%以上），也许这正是HES组更易发生肾衰的一个原因。

 

CHEST研究

 

发表在2012年NEJM的CHEST研究[N Engl J Med 2012，367（20）：1901]，是迄今为止这一领域样本量最大的临床研究，共纳入7000例澳大利亚和新西兰的ICU患者，以肾损伤及90天死亡作为评价终点，比较脓毒性休克患者使用HES 130/0.4和0.9%氯化钠（NaCl）复苏的效果。

 

研究结果显示，两组患者整体和各亚组的90天死亡率无差异。同时，两组患者肾衰（RIFLE-F）发生率无差异，且胶体组在肾风险（RIFLE-R）和肾损伤（RIFLE-I）方面优于生理盐水组，但胶体组肾脏替代治疗比例更高。

 

怎样理解这一结果呢？作者自己对文章局限性的解释或许会给我们一些启发，“在试验设计中未规定肾脏替代治疗使用原则，临床医生根据自己的倾向性决定是否使用肾脏替代治疗”。因此，该研究存在临床中常见的因其他原因选用肾脏替代治疗的可能，如容量管理、重度感染等，胶体组肾脏替代治疗比例更高不能完全归因于胶体本身造成的肾损害。从另一个角度来说，该研究从某种意义上证实了HES 130/0.4的安全性。

 

CRYSTMAS研究

 

2012发表的CRYSTMAS研究[Crit Care 2012，16（3）：R94]，纳入了196例ICU患者，是4项研究中唯一的以血液动力学和安全性作为评价指标，比较脓毒性休克患者使用6% HES 130/0.4和0.9%NaCl疗效的研究。研究结果表明，HES组达到血液动力学稳态复苏所需液体量更少、时间更短，在住院时间和SOFA评分方面与生理盐水组无差异，且进一步从血肌酐、尿的肾损害标志物、肾功能损伤（AKIN）分级、RIFLE肾脏损伤分级以及凝血功能等方面，全面证实了6% HES在脓毒性休克患者中使用的安全性。

 

关于以上4项研究的评价，并非都是一边倒的赞同意见。俗话说“兼听则明，偏听则暗”，让我们来看看NEJM不同评论的声音。

 

绝对使用胶体液和晶体液的复苏都不符合生理，是不值得提倡的。——迈克尔·桑德（Michael Sander），德国柏林

                                                                                

6S等试验中超剂量使用HES，且没有血液动力学监测，违背了基本的生理学原理，试验结果体现的是胶体液比晶体液更大的过度扩容危害。————谢尔登·马格德（Sheldon Magder），加拿大麦吉尔大学

                                                                                        

这些研究缺乏休克早期目标治疗的各项血液动力学指标的监测，无法根据复苏效果评价复苏液体，偏离了这类药物临床应用研究的要旨。对人工胶体的评价应着眼于短期的复苏效果，而不是60天或90天病死率。——丹尼尔·查普尔（Daniel Chappell），德国慕尼黑大学医院

 

人工胶体的另一面

 

自1915年明胶发明以来，人工胶体进入临床已近100年。这一医学进步解决了人血制品严重不足的问题，挽救了无数患者的生命。使用人工胶体有助于维持胶体渗透压这一基本生理条件，减少晶体液负荷，克服晶体液扩容效果不稳定，引起组织、肺水肿等明显缺点。可以说，人工胶体已成为现代临床医学中不可缺少的容量复苏产品。

 

人工胶体产品一直在不断地发展和完善，例如，继明胶和右旋糖酐发明后， HES 200/0.5、HES 6% 130/0.4相继诞生，近来新型人工胶体吡咯烷酮和生物技术来源的白蛋白也已开始进入应用研究。人工胶体具有可调控的特性，如HES的分子量、取代级和C2:C6比例等特性，可以调节其扩容效果、半衰期和脏器损伤副作用，这种可调控性使其拥有在扩容效果和安全性之间优化选择的可能。

 

“是药三分毒”，没有毒副作用的药品是不存在的。新型人工胶体三代羟乙基淀粉的超适应证、大剂量使用同样会引起凝血功能障碍、肾功能损伤等并发症。强调药物的正确使用才是发挥药物良好治疗效果的基本前提。

 

应扬长避短，而非因噎废食

 

对于重症循证医学证据须进行再评估。我们没忘记强化胰岛素、小剂量糖皮质激素和人类活性蛋白C临床应用的曲折的研究史，我们也可能想到刚被“平反昭雪”的人血白蛋白。

 

获取真理的曲折性是存在的，但我们也应看到，循证医学研究的大样本倾向性和重症患者非均质的特殊性，决定了统计学方法在这些研究中的低效率、不确定性和低重复性。这正是以均质群体为基础的循证医学研究在重症医学中常遭遇困难的一个可能原因。

 

我们应充分发挥人工胶体比晶体液容量复苏效果更好的优势，填补血液制品的不足；对脓毒性休克患者，应在密切监测下选择恰当的个体化治疗；应遵循科学规律使用人工胶体，进一步完善其药理特性研究，趋利除弊。

 

1996年制定的美国战伤救治策略（TCCC），虽多次更新，但始终坚持将HES作为一线甚至惟一的复苏液体。尽管战伤休克和脓毒症休克复苏不尽相同，但2010年10余位美国创伤专家就是否修改TCCC进行讨论时的意见仍值得借鉴：“关于创伤治疗的研究应重点关注早期治疗的功效（例如血液动力学指标）和有效性（患者在下一阶段治疗中依然存活），而非30天生存率”。

 

因此，人工胶体疗效的评价应选用合适的指标，目前得出在脓毒症复苏中停止使用人工胶体的结论为时尚早。

 

本文作者：重庆医科大学附属第一医院重症医学科 张丹