儿童1型糖尿病的诊治

首都医科大学附属北京儿童医院　　朱逞

糖尿病是严重威胁儿童健康的一种慢性全身性疾病。儿童时期糖尿病绝大多数是1型糖尿病。其发病率全球差异较大，欧美地区发病率较高，如芬兰高达36.5/10万（1990～1994），东南亚地区较低。根据全国20个地区及城市流行病学调查，1988年至1996年，我国15岁以下儿童1型糖尿病每年平均发病率为0.57/10万，在我国也有南低北高的发病趋势。如北京年发病率平均为0.94/10万，长沙仅0.22/10万。不同民族之间的发病率也有较大差异，哈萨克族发病率最高，达3.06/10万，而满族仅为0.25/10万。发病年龄以10～14岁居多，秋冬季节为疾病高发期。约有40%的病儿以糖尿病酮症酸中毒为首发症状，若不及时救治，将危及患儿的生命。本章重点介绍儿童1型糖尿病的特点及治疗。

一、病因及发病机理

按WHO（1998)糖尿病的病因分类法，1型糖尿病又分为免疫介导性（IA型）和特发性（1B型）。目前被广泛接受的观点认为，1A型糖尿病是在遗传易感基因的基础上，在外界环境因素的作用下，引发机体的自身免疫功能紊乱，发生胰岛炎，导致胰岛ｐ细胞进行性损伤和破坏，最终胰岛β细胞功能衰竭而发生临床糖尿病〔2〕。

1.迄今已发现20余种可能与1型糖尿病相关的基因，其中HLA复合体构成1型糖尿病遗传因素的60%，为1型糖尿病的主效基因，其中HLA II类基因又构成HLA作为糖尿病遗传因素的50%，对经典II类分子DRB1、DQA1、DQB1等与1型糖尿病易感相关性研究发现〔’〕：经典HLAII类分子，携带HLA－DRB1＊0301，HLA－DQA1 52位精氨酸，HLA－DQB1 57位非门冬氨酸的等位基因与I型糖尿病

的易感性明显相关，而HLA－DQA152位非精氨酸和HLA－DQB157位门冬氨酸的等位基因与1型糖尿病的保护性有关。近年扩展至DM、DO等非经典基因的研究，此与抗原的处理、呈递过程有关，并在免疫调节和人体对自身免疫性疾病的易感性中起一定作用。对HLA非经典基因DMA和DMB研究发现［4］：DMA＊0103和DMB＊0103基因为中国人1型糖尿病的易感性基因；DMA＊0102和DMB＊0101基因为中国人1型糖尿病的保护性基因。DQA1＊0501、DRB1＊0301、DMB＊0103为不同人种1型糖尿病高危易感因子。

2.细胞介导的自身免疫损伤，发生胰岛炎是导致胰岛β细胞破坏的直接原因。

β细胞损伤的标志有：胰岛细胞抗体（ICAs）；胰岛素自身抗体（LAAs）；谷氨酸脱竣酶抗体(GAD65)；酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2和IA - 2β)。85% -90%患者自身抗体在发病时或发病前已经出现。一些细胞因子如白细胞介素（IL－1）、肿瘤坏死因子（TNF－司、干扰素（IFN－γ）及NO等也参与胰岛β细胞的损伤过程，导致胰岛β细胞凋亡。

3.环境因素的影响比较复杂，与病毒感染等有关，如柯萨奇病毒B组、巨细胞病毒、脑心肌病毒、轮状病毒等。有证据表明：轮状病毒感染后可使具有DM易感基因的儿童产生胰岛自身抗体而患病。Tl DM发病与肠道病毒，特别是柯萨奇病毒B组的流行有关，主要是通过诱发β细胞的自身免疫反应而致病。多数学者认可2种学说：“分子相似性”学说，即病毒的非结构蛋白2C有6个氨基酸序列与GAD65抗原相同，诱发自身免疫破坏。“旁路激活”学说，即感染导致胰腺外分泌组织炎症，激活休眠的T细胞而诱发免疫反应。

4.特发性糖尿病（1B型）病因不明，其特点表现为不同程度胰岛素缺乏，易发生糖尿病酮症酸中毒，缺乏，易发生糖尿病酮症酸中毒，缺乏β细胞自身免疫的证据，有很强的遗传性，但与HLA无关，需胰岛素替代治疗。据文献报告[6]：新诊断的儿童糖尿病中8%～45%属2型DM或1B型DM,1987年由Winter等首先报道：在非裔美国人中出现一种与自身免疫性1型DM不同而又非2型的DM，称为非典型DM（ADM），亦称为特发性1型糖尿病或1B型DM，ADM多见于非裔黑种人及亚裔人种，尤其在非裔美国人中多见，在日本、香港都有报道。其胰腺活检发现无胰腺炎改变；免疫组化检查发现β细胞体积明显缩小，胰外分泌腺管周围均有T一淋巴细胞浸润。认为可能是由于T一淋巴细胞引起免疫反应，因发病急，抗原浓度低，抗体尚未形成。可能与患者曾有无症状的轮状病毒感染导致β细胞损伤有关。可能有常染色体显性遗传家族史。诊断条件：发病急，多在4d左右出现高血糖或DKA，而HbAlC水平相对较低，血C肽水平明显降低，胰岛自身抗体阴性，发病早期血胰淀粉酶及弹性蛋白酶－1水平升高。经胰岛素治疗数月或1年可减量或停用，仅靠饮食控制及运动，或口服降糖药可控制血糖。

二、临床表现

一般起病较急，常因感染、饮食不当等诱因发病，典型临床表现为“三多一少”即多尿、多饮、多食、消瘦。大约40%左右的病儿是以糖尿病酮症酸中毒急性起病。临床上表现为腹痛、恶心、呕吐、呼吸深长、呼出气有酮味（一种烂苹果味），脱水、烦躁、嗜睡甚至昏迷。儿童1型糖尿病也常有不典型的隐匿起病表现，如夜尿增多或已经能够控制夜间排尿的儿童又出现遗尿；多食症状常不明显，部分患儿食欲正常或减低；当合并呼吸道、肠道、皮肤等感染时，原发糖尿病的诊断易被忽略，而贻误治疗。

体格检查除消瘦外，一般无阳性体征。病程长并且长期控制不良的糖尿病儿童可出现生长缓慢、身材矮小、肝肿大、智力落后等表现，称为糖尿病侏儒。

三、自然病程

1.急性代谢紊乱期：当胰岛ｐ细胞破坏超过80%～90%以上时，出现糖尿病“三多一少”症状甚至发生糖尿病酮症酸中毒等。

2.缓解期（又称蜜月期）：经过胰岛素和适当的饮食等治疗，胰岛功能得到一定恢复，临床症状消失，血糖下降，尿糖消失。胰岛素用量明显减少，每天仅为2～4u，甚至更少。一般患儿这个阶段会持续3～12个月左右，最终所有病人缓解期均会结束。有些病人的缓解期不明显。

3.强化期：此阶段病人的血糖、尿糖不稳定。即使在适当的饮食控制情况下，仍需要增加胰岛素的用量。或因某些诱发因素使血糖突然增高，病情加重，则胰岛素用量必需增加，标志糖尿病进人强化期。

4.永久糖尿病期：糖尿病儿童最终都要进入永久糖尿病期，在此阶段由于胰岛ｐ一细胞的功能完全衰竭，体内无自身胰岛素的分泌，需要完全依靠外源性胰岛素维持生命和防止酮症酸中毒。特别是处于青春期的糖尿病儿童，由于性激素增多，与胰岛素作用相拮抗，使胰岛素用量进一步增加，病情极不稳定。青春期过后胰岛素用量将有所减少，病情逐渐趋于稳定。

四、诊断与鉴别诊断

1.根据WHO（1999）公布的糖尿病最新诊断标准：以静脉血浆葡萄糖（mmol/L ）［使用葡萄糖氧化酶法测定］为标准，当患儿有“三多一少”症状、尿糖阳性时，空腹血糖≥7. 0 mmol/L（≥126 mg/d），或随机血糖/OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L（≥200 mg/dl）者即可诊断为糖尿病。需与肾性尿糖、各种原因的多饮多尿和多食消瘦的疾病相鉴别，如尿崩症、甲亢等。

2.糖尿病酮症酸中毒诊断标准［2］：除上述临床表现外，当血糖≥16. 8 mmol/L（≥300 mg/dl）；血pH＜7.3，HC03－＜15 mmol/L；阴离子间隙增高；同时血酮或尿酮体及尿糖阳性即可诊断。需与下列疾病鉴别：

（1)急腹症：糖尿病合并酮症酸中毒时可以有腹痛、恶心、呕吐等症状，当腹痛剧烈时，极易与小儿急腹症，如急性阑尾炎相混淆，应注意酮症酸中毒病人的腹疼部位不固定，多表现为全腹压痛，一般不具备疼痛持续的特点。

(2)呼吸系统疾病：当患儿突发不明原因的喘憋、呼吸困难，而血气分析显示代谢性酸中毒时，一定要注意观察病人的呼吸情况，糖尿病酮症酸中毒的呼吸为典型不规则的深大呼吸即Kussmusl呼吸，而有别于小儿呼吸系统疾病的浅、快呼吸。

(3)中枢神经系统疾病：发生严重酮症酸中毒昏迷的病儿要注意与中枢神经系统疾病相鉴别。但病儿往往无脑膜刺激征及其他病理征。

对于上述这些情况只要仔细询问病史，注意观察病儿的临床表现，认真分析，在检查血糖的同时化验尿糖及尿酮体，比较容易鉴别。当尿糖、尿酮体增高的同时有血糖升高时，无论既往有无糖尿病史均应考虑糖尿病酮症酸中毒的可能。

五、并发症

1．急性并发症

（1)糖尿病酮症酸中毒：儿童1型糖尿病往往因延误诊断、急性感染、过量进食或中断胰岛素治疗时均可发生酮症酸中毒，临床表现如前所述。

(2)低血糖：多是由于胰岛素用量过多或注射胰岛素后未能按时按量进餐所致，或患者处于缓解期未及时减少胰岛素用量，运动后也易发生低血糖。患儿出现多汗、颤抖、心悸、饥饿感、头晕等表现。严重时可发生低血糖昏迷甚至惊厥，救治不及时可引起死亡。低血糖反复发作可发生脑功能障碍、智力倒退或癫痛。

特别应警惕无感知性低血糖的发生。无感知性低血糖是指患者感觉低血糖症状的能力下降或缺失。当血糖下降至2.7 mmol/L以下时，此种患者仍无低血糖症状。但患者很快会从感觉良好变为精神恍惚或意识丧失，需他人帮助才能恢复。无感知性低血糖与“低血糖相关的自主神经功能缺陷”有关。低血糖可导致自主神经对低血糖的应答能力降低，自主神经应答的降低进一步引起无意识性低血糖的发生。患者表现出葡萄糖拮抗调节能力的缺陷，形成永久性反复发作低血糖的恶性循环。但通过小心避免低血搪的发生，无意识性低血糖以及肾上腺素应答能力可以恢复，但病程长者只能部分恢复，有时不能恢复。

(3)感染：随时有发生各种感染的可能，包括呼吸道、泌尿系统、皮肤、神经系统以及深部组织感染等。轻度感染可使病情加重，严重感染时可发生中毒性休克，后果严重。

(4）非酮症高渗性糖尿病昏迷：儿童少见。

2.中期并发症：主要是由于胰岛素注射不当或用量不足，代谢长期控制不满意所致。

（1)注射部位皮下脂肪萎缩或增生，影响胰岛素的吸收。

（2)关节活动障碍，首先发生在指掌关节不能伸展，可逐渐发展至全身关节，腕、肘、足、颈和脊柱的活动可能受限。

（3)骨质疏松。

（4）生长障碍、性成熟延迟。

(5)白内障。

3.慢性并发症：包括视网膜病变、糖尿病肾病及神经病变等。特别应警惕1型DM急剧进展型神经病变，常在糖尿病诊断后2~3年内神经功能迅速恶化，与高血糖及代谢紊乱严重恶化有关。

4.自身免疫性疾病〔’〕

1型糖尿病儿童青少年发生其他自身免疫性疾病的危险性增加，不仅可检测出多种胰岛细胞抗体，同时还可以检测出其他自身抗体如：抗甲状腺抗体、抗肾上腺抗体、抗核抗体等，其捡出几率高于一般人群。在患1型糖尿病的病程中可能同时发生另一种自身免疫性疾病，如Grave’s甲亢、桥本甲状腺炎、SLE、Addison’s。病、白瘫风及恶性贫血等。

六、治疗

治疗目的：降低血糖、消除症状，预防、延缓各种急慢性并发症的发生，提高生活质量，使糖尿病儿童能像正常儿童一样生活、健康成长。

（一）胰岛素治疗

儿童1型糖尿病一经确诊应尽早并需终生依赖外源性胰岛素替代治疗。要明确胰岛素治疗不是孤立进行的，需要在糖尿病计划饮食的基础上合理应用，同时进行适当的体育锻炼，心理治疗及家长与患儿的积极参与配合，才能使糖尿病的综合治疗达到预期的目的。

1．胰岛素剂型和作用时间

剂型	起效时间	达峰时间	持续时间
速效胰岛素类似物	0.15～0. 35 h	1～3h	3～5h
短效胰岛素（RI)	0. 5 h	2～4h	5～8h
中效胰岛素（NPH）	2～4h	4～12 h	16～24 h
长效胰岛素类似物	2～4h	—	24 h
预混胰岛素30/50R	0.5 h	2～8h	12～24 h

2.外源性胰岛素的作用特点

内源性胰岛素的合成与分泌受体内神经和体液的调节是完全自动的，血中葡萄糖浓度升高时，胰岛素分泌立即增加，反应十分迅速灵敏；反之也然，其作用最适于生理的需要。而外源性胰岛素经皮下吸收后，先进人血循环，然后才到肝脏及各靶组织发挥生物效应。

（1)外源性胰岛素的吸收规律：经皮下注射后，开始吸收较少，以后逐渐增加，血中胰岛素浓度逐渐达到高峰，当其分解破坏的速度超过吸收的速度时，血中胰岛素的浓度开始下降。

(2)其在血中的浓度决定于注射胰岛素的剂量；个体吸收的速度及在体内消耗的速度。

(3）进餐后肠道对葡萄糖的吸收有其自己的规律。与内源性胰岛素不同，外源性胰岛素不受血糖浓度的调节。当皮下胰岛素的吸收与肠道吸收葡萄糖的规律不协调时，就会出现血糖忽高忽低的波动情况。

(4)外源性胰岛素的作用高峰只有在与体内血糖浓度的高峰相一致时，才能发挥最大的生理效应。

3.儿童1型糖尿病病人对胰岛素治疗的反应类型［8]

糖尿病病人对胰岛素治疗的反应有很大区别，主要是与其残存胰岛ｐ细胞功能有关。一般可分为如下三种情况，以便有针对性的采取不同的治疗方案。

（1)空腹情况下体内胰岛素的分泌可基本满足机体代谢的需要，维持正常的血糖浓度。这类病人夜间血糖水平较平稳，但进餐后血糖升高，胰岛负担增加，胰岛素分泌不足，需要每餐前给予一定量的胰岛素，使餐后血糖得到控制。

(2)餐后血糖异常升高，特别是早餐后的血糖很高难于控制。这是由于内源性胰岛素的分泌量不足以对抗早晨皮质醇的分泌高峰。因此早餐前外源性胰岛素的剂量要明显多于午餐及晚餐前的用量。

（3)内源性胰岛素的分泌完全丧失，即便是在空腹及夜间也不能维持正常的血糖浓度，完全靠外源性胰岛素的补充来控制血糖。这类患儿对所有影响病情的因素都十分敏感，病情波动大，难于控制。治疗中需要更为细致的观察，及时调整胰岛素的用量。

４．胰岛素治疗方案

目前还没有一种胰岛素注射方案能满意地模仿正常生理状况。胰岛素治疗原则是提供充足的胰岛素，覆盖24 h的基础需要，给予较大剂量胰岛素以尽量与进餐后引起的血糖变化相匹配。总之，正确的胰岛素剂量就是维持个体最佳血糖控制所需要的剂量。

（1）剂量：一般开始按0.5～1．0 u/kg·d给予。年龄小用量偏小，0.25～0. 5 u/kg·d。处于青春发育期患者用量偏大0.6～1．0 u/kg·d。

(2）剂量分配：以常规胰岛素（RI）为例，将全天总量分3次于餐前20一30 min皮下注射。根据患儿病情，剂量分配可先按如下三种方案选择即：①三餐前剂量相等；②早餐前用量偏大，午餐及晚餐前用量相等；③早餐前＞晚餐前＞午餐前；必要时睡前可增加一次，其剂量最小。

(3)短、中效胰岛素混合治疗：①一日2次：短、中效的比例一般为1: 2或1: 3分两次于早餐及晚餐前注射。早餐前2/3量，晚餐前1/3量；②一日3次：早餐前短、中效混合应用，晚餐前使用短效，睡前应用中效胰岛素；③一日4次：每餐前注射短效，睡前应用中效胰岛素；④一日5-6次：每餐前注射短效，根据患者情况，中效胰岛素分2一3次注射。

(4)胰岛素泵的应用：1993年美国DCCT报告中指出胰岛素泵持续皮下注射胰岛素是1型糖尿病强化治疗措施之一。具体方法：①将胰岛素全天总量按1: 1分为基础量和餐前量两部分；②将24 h分为两个时段即：日间（7 AM ～ 9 PM）；夜间（9PM～7AM）；③日夜间基础量按2：1比例分配；④每次餐前量按3餐平均分配。根据血糖情况再进行适当调整。

(5）剂量调整：每个个体每日所需胰岛素剂量差异很大，并随时间改变，因此需定期给予评价。影响剂量的因素包括［７］：年龄、体重、不同发育阶段、糖尿病不同病期和病程、注射部位的皮肤状况、营养摄取和营养素分配、锻炼方式、学习、工作情况及血糖监测结果（和HbAlC）、合并其他疾病等情况。因此胰岛素治疗不可能一步到位，每调整一次剂量需要观察2一3d。根据胰岛素不同的作用时间、血糖监测及段、次尿糖情况分别调整短效胰岛素、速效胰岛素类似物及中效胰岛素的剂量。

根据三餐前、餐后2h和夜间血糖指标进行调整：①早餐前高血糖：增加晚餐前或睡前中效胰岛素或应用长效胰岛素类似物；②早餐后高血糖：增加早餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物；③晚餐前高血糖：增加早餐前中效胰岛素或午餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物；④晚餐后高血糖：增加晚餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物。

根据段、次尿糖定性指标来进行调整：①早餐前用量：参照前几日7 AM一11 AM段尿及午餐前次尿尿糖进行调整；②午餐前用量：参照11 AM一5 PM段尿及晚餐前次尿尿糖；③晚餐前用量：参照5 PM～10 PM段尿及睡前次尿尿糖；④睡前用量：参照10 PM一7 AM段尿及早餐前次尿尿糖情况进行调整。

（6)黎明现象：早晨清醒前血糖有增高的倾向（一般在早晨5点后）称作黎明现象，主要与生长激素分泌增加，胰岛素抵抗增加，肝脏葡萄糖生成增加有关。1型糖尿病患者空腹高血糖主要是因胰岛素不足，而放大了黎明现象。因此需要维持夜间基础胰岛素水平，可采用推迟中效胰岛素的注射时间，或选用长效胰岛素类似物或有条件应用胰岛素泵治疗。

5.缓解期胰岛素治疗

经胰岛素和计划饮食等治疗，胰岛ｐ细胞功能可得到改善，患者的高血糖得到控制，血糖在5～10 mmol/L范围内波动，随后尿糖逐渐减少达到±或－，说明患者开始进人缓解期，此时胰岛素用量需逐渐减少，以免发生低血糖。此时期胰岛素用量可能仅为2~4 u/d，甚至更少，但一般不主张完全停药。