神经管畸形（neural tube defects，NTDs）是产前筛查中较常见的胎儿畸形，其中脊柱裂的发病率较高，其发病率与地域、种族等有关，我国北方地区发病率较高。脊柱裂分为开放性脊柱裂和闭合性脊柱裂，开放性脊柱裂发病率约占脊柱裂的85%。目前，脊柱裂的筛查方法主要是产前生化筛查和产前超声筛查，筛查时间主要集中于中孕期和晚孕期，对于早孕期胎儿畸形的筛查仍在探索中。随着超声仪器分辨率及超声诊断技术的日益提高，产前超声可以筛查出大多数胎儿的神经管畸形，许多研究证实超声是产前筛查胎儿神经管畸形首选的检查方法。

对于开放性脊柱裂的产前筛查，多年来一直将胎儿超声图像中脊柱声像的直接征像及特征性颅内声像如“柠檬征”、“香蕉小脑”、“颅后窝池消失”等间接征像作为筛查标准，且技术已日趋成熟。但随着超声仪器分辨率及超声诊断技术的不断提高，胎儿畸形的产前筛查已提前至早孕期。研究证实，第四脑室前后径即颅内透明层（intracranial translucency，IT）减小或消失，是早于“香蕉征”的早期超声表现，易于观察，重复性好，具有良好的临床应用价值。

研究表明，在孕11~13＋6周的正常胎儿中，颅内透明层可清晰显示，且随孕周增长呈线性增加。在早孕期，颅内透明层减小或消失是开放性脊柱裂有价值的观察指标。目前有关孕11~13＋6周胎儿颅内透明层正常参考值范围的研究已有大量文献报道，但对开放性脊柱裂的产前诊断仍无统一的参照标准。本文对胎儿神经管畸形产前筛查方法，颅内透明层测量方法及其临床意义进行综述。

一、胎儿神经管畸形的发生原因

神经管畸形是胚胎发育早期，尤其在神经管闭合期胎儿受某些致畸因素的影响使神经管关闭受阻，而导致胎儿神经管不闭合引起的一系列先天畸形。主要表现为脑和脊髓的异常，常伴颅骨和脊柱的发育异常。常见的异常为无脑畸形、露脑畸形、脊柱裂、脑或脑膜膨出等，其中以无脑儿、脊柱裂最为常见。胎儿脊柱裂是后神经孔闭合失败所致，其主要特征是背侧的两个椎弓未能融合在一起而引起脊柱畸形，以致胎儿的脊膜和（或）脊髓通过未完全闭合的脊柱疝出或向外露出。

脊柱裂分为开放性脊柱裂和闭合性脊柱裂，开放性脊柱裂主要是病变部位皮肤的连续性中断，椎管内成分部分或全部通过脊柱缺损处向后膨出，常伴有背部包块，脑脊液通过缺损处漏出，从而造成颅内负压，大脑组织向尾侧移位，小脑蚓部疝等一系列变化，使位于脑桥和小脑间的颅内透明层受压减小或消失，此为超声用颅内透明层厚度作为筛查开放性脊柱裂的结构基础。胎儿脊柱裂生后虽可存活，但由于严重的脊柱畸形无法治愈，常表现为下肢瘫痪和大小便失禁，造成终身残疾，故孕期发现对避免畸形儿的出生有重大意义。

二、神经管畸形的产前筛查

（一）实验室检查

1.胎儿羊水甲胎蛋白测定：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是胎儿血清中一种特殊的糖蛋白，妊娠早期AFP由胚胎卵黄囊合成，以后逐渐由胎儿肝脏、胃肠道间质细胞合成。开放性脊柱裂胎儿，由于病变部位皮肤的连续性中断，脑脊液可以从暴露的组织及脉络丛、体液、毛细血管渗透到羊水使羊水AFP浓度增高。故可通过测定羊水AFP作为筛查开放性神经管畸形的依据。而闭合性脊柱裂胎儿由于其病变部位皮肤的连续性完整，脑脊液不能通过缺损处漏出，所以羊水AFP并不增多，故不可用于闭合性脊柱裂的筛查。

正常情况下，胎儿血清AFP可通过胎儿尿液带到羊水，而胎儿的吞咽及消化过程又使羊水中AFP浓度降低，所以羊水中AFP浓度升高不一定是开放性脊柱裂。单纯检测羊水AFP对筛查神经管畸形的敏感度不高，此外，羊膜腔穿刺有0.1%~1.0%的风险率，所以AFP单项检测意义不大。

2.母体血清甲胎蛋白测定：孕妇血清甲胎蛋白（maternal serum alpha-fetoprotein，MS-AFP）来源于胎儿。AFP可能通过胎盘屏障，将胎血中的AFP直接转送到母体，也可通过胎膜、胎盘间接渗漏到母血。由于该类畸形儿羊水AFP浓度比正常胎儿羊水AFP浓度高，故母血AFP浓度会升高，所以通过检测母血AFP可以筛查胎儿神经管畸形。但对于闭合性脊柱裂，母血AFP浓度没有变化。

3.羊水刀豆素A，不结合型AFP测定：既往，国内外均采用羊水总AFP浓度用于产前诊断神经管畸形，但发现AFP值受孕龄影响，当出现临界高值时难以确诊。人AFP可分为羊水刀豆素A（concanavalin A，ConA）结合型及ConA不结合型。ConA不结合型AFP的相对比值不受孕龄的影响，且与总AFP值无关。根据ConA不结合型AFP所占比值的不同可在产前诊断神经管畸形，有研究显示，神经管畸形组孕妇的不结合型AFP比值明显低于正常妊娠组孕妇，差异有统计学意义，表明ConA不结合型AFP较总AFP对神经管畸形诊断的准确性更高，但仍有假阳性和假阴性出现。

4.羊水乙酰胆碱脂酶测定：羊水乙酰胆碱脂酶（acetylcholinesterase，AchE）由神经细胞分泌，因神经管畸形胎儿的脑组织及脑脊液与羊水相通，所以羊水中含AchE。有研究通过垂直平板聚*酰胺凝胶电泳法定性分析羊水中的AchE，结果从9例孕中期开放性脊柱裂胎儿中检出AchE6例，而3例孕晚期胎儿中2例未检出AchE，研究者认为，该法检测时间越早，诊断准确率越高，操作简单，判断结果可靠，宜于推广于临床。但由于其他神经系统疾病也可引起AchE升高，故该检测方法特异度不高。

5.联合筛查：有研究显示将母血清AFP与超声联合筛查能显著提高胎儿神经管畸形的诊断率。即先用AFP生化检测筛查出高危孕妇群体，再对这些高危孕妇进行超声检查进一步确诊，可大大提高对胎儿神经管畸形筛查的敏感度和特异度。此后发现联合以上指标筛查可提高胎儿脊柱裂的检出率，Loft等采用羊水AFP及AchE对9964例单胎孕妇进行研究，其中6例无脑儿，18例开放性脊柱裂。结果6例无脑儿和18例开放性脊柱裂胎儿母体羊水AFP和AchE浓度均升高，羊水AFP的假阳性率（0.08%）和羊水AchE的假阳性率（0.22%）均较低。

（二）产前超声筛查

超声检查快速、安全，已成为产前筛查出生缺陷的主要诊断方法，并成为筛查神经管畸形的首选检查方法。近年随着超声仪器分辨率的不断提高，中孕期（孕17~18周）超声可筛查出较多胎儿神经管畸形，尤其是开放性脊柱裂多数可通过超声图像中脊柱变化的直接声像及特征性颅内声像如“柠檬征”、“香蕉小脑”、“颅后窝池消失”等间接征像被检出。

Chaoui等的研究对早孕期（孕11~13＋6周）200例正常胎儿脑干和脉络丛之间的颅内透明层进行测量，结果显示，200例正常胎儿头臀长度（crown-rump length，CRL）在45mm时颅内透明层厚度中位数值为1.5mm；头臀长度84mm时颅内透明层厚度中位数值增长至2.5mm；而追踪随访的4例中孕期诊断为开放性脊柱裂胎儿的颅内透明层则由于脑干向尾侧移位，脑室受压而消失。测量颈项透明层（nuchaltranslucency，NT）厚度的标准切面，即胎儿面部正中矢状面上若不能显示第四脑室，应怀疑胎儿开放性脊柱裂，并应行详细的胎儿脊柱检查。

三、颅内透明层测量方法及临床意义

颅内透明层由Chaoui等在2009年首次提出。在孕11~13周第四脑室表现为有两条反射波边界充满半透明液体的区域，此两条界线前为脑干的后缘，其后则为第四脑室菲薄的脉络丛，其位置与颈项透明层平行。

（一）测量切面

胎儿面部正中矢状切面是测量颅内透明层的理想切面，也是标准切面。此切面可以识别出左右脑丘之间的第三脑室和大脑脚间的中脑导水管，但脑丘和大脑脚不能显示。此切面也是测量NT的切面，中脑被认为是确定正中矢状切面的一个标志。面部正中矢状切面也可用来观察后脑区域。研究指出通过此切面观察后脑区域，也可发现脊柱裂。在一些开放性脊柱裂的胎儿中第四脑室不能显示，但进一步观察却发现其中部分开放性脊柱裂胎儿仍有少量液体在后脑呈现出来，但无正常颅内透明层的标志。Fong等的研究也证实了采用正常颅内透明层和后脑区域排除脊柱裂有很高的特异性。而在早孕期，通过测量NT和评估鼻骨筛查染色体异常时，检查者很容易评估后脑区域的结构。

（二）测量方法

颅内透明层的测量方法类似于NT，首先应获得标准的胎儿面部正中矢状切面，其次放大图像，使胎儿头部及上胸腔显像。在孕11~13周，脑干显示低回声，而颅内透明层显示无回声，在胎儿面部正中矢状切面上，颅内透明层有轻微的弯曲，其最宽前后径位于第四脑室中间部分。在测量颅内透明层时，选择透明层最宽的部位，并把游标卡尺置于反射波边界的前后界。

（三）测量要求

测量颅内透明层时需注意：（1）胎儿的位置最好是面向探头，因为虽然胎儿在俯卧位时第四脑室也可显示，但胎儿脑部结构常被其枕骨遮蔽，影响检查。（2）最好选用经腹部超声。因为测量颅内透明层的标准切面是胎儿面部正中矢状切面，而此切面通过经腹部超声较经阴道超声更易获得。（3）测量颅内透明层的最佳孕周是孕11~14周，在孕11~13周时，胎儿第四脑室前后径随其头臀长度的增加呈线性增加，研究指出发育中人脑第四脑室很容易通过孕8周的低回声结构识别出来，但在孕11周前，脊柱裂胎儿的颅内透明层究竟变化到什么程度仍然未知。孕13周后，胎儿第四脑室很容易识别，并随孕周增加而增大，但孕14周后，由于可通过“香蕉征”和“柠檬征”很容易识别胎儿脊柱裂，一般不会通过测量颅内透明层厚度筛查脊柱裂。而孕11~14周，可通过测量颅内透明层厚度筛查脊柱裂。（4）需经严格培训的超声医师进行测量。经过专业培训的超声医师测量颅内透明层的准确性明显提高。

（四）测量意义

研究证实颅内透明层用于早孕期筛查开放性脊柱裂易于识别，且测量的重复性较好，颅内透明层测量在产前筛查胎儿胎儿畸形方面具有重要临床意义：

1.筛查开放性脊柱裂：近年，大量研究集中于确定颅内透明层用于筛查开放性脊柱裂的正常参考值范围，目的是使颅内透明层用于临床检查时能有统一的标准。黄苑铭等通过对孕11~13＋6周369例胎儿颅内透明层的测量，发现正常胎儿的颅内透明层清晰可见，并随孕周的增加呈线性增加，早孕期颅内透明层变小或消失是开放性脊柱裂有价值的观察指标。然而，Fong等的回顾性研究中，在孕11~13周NT测量的标准切面上同时测量颅内透明层，发现颅内透明层明显显示时可以排除开放性脊柱裂，而颅内透明层不能显示时，正确诊断开放性脊柱裂的准确率仅为50%。

实际检查中，颅内透明层不能显示更多的是技术性原因，如胎儿体位，母亲的体重指数等，而不是胎儿畸形，所以对颅内透明层不能显示的病例，需谨慎提示，定期复查，以免误诊。Arigita等的研究发现，1例孕13周脊椎裂胎儿超声可以显示颅内透明层，且上颌角正常，此时即使早孕期超声不易识别出脊柱异常，仍需在此期扫查脊柱，Buyukkurt和Güleç的研究亦证实此观点。而Chaoui对Arigita等的研究指出，虽然开放性脊柱裂胎儿颅内透明层厚度及上颌角正常，但其后脑异常，即脑干直径增加，第四脑室脉络丛不能清晰可见，小脑延髓池闭塞，结果脑干直径与脑干至枕骨间距比值增加。故结合后脑非直接征像和颅内透明层测量同时筛查可提高开放性脊柱裂的诊断准确性。颅内透明层厚度的减小或消失被认为是开放性神经管畸形的早期征像。

由于开放性脊柱裂病变部位皮肤破损，脑脊液可通过破损部位漏出，从而造成颅内负压，大脑组织向尾侧移位，小脑蚓部疝等一系列变化，从而使位于脑桥和小脑间的颅内透明层受压减小或消失。但并非仅颅内透明层减小或消失即可诊断开放性脊柱裂，有些病例由于检查技术等各种因素影响使颅内透明层无法显示，但最终随访胎儿是正常的。

总之，对开放性脊柱裂的产前超声筛查可以从早孕期开始，由经过严格培训有经验的超声医师检查，结合颅内透明层、后脑结构及脊柱的超声图像排除病变，若发现可疑病例，应加强随访，一旦确诊尽早作出临床决策。但早孕期超声筛查不能代替中晚孕期，对于早孕期未发现异常的病例或可疑的病例，中晚孕期仍应进行系统评估，以防漏诊或误诊。

2.筛查染色体异常和颅后窝的囊性畸形：有研究指出，颅内透明层厚度增大和染色体异常与颅后窝的囊性畸形有关。Lee等的研究认为，颅内透明层不仅是筛查神经管畸形有价值的指标，且与第四脑室增大相关性疾病有关。然而并非所有颅内透明层增宽都与第四脑室增大有关。Pertl等在对1例28岁无神经管畸形及颅内透明层异常家族史的初产妇进行孕11~13周常规产前检查，发现其胎儿颅内透明层增加，无其他结构异常。在随后2周（孕12＋3周）及孕28周的随访中，却发现其颅内透明层正常，且其他结构和位置均正常。研究者认为胎儿期第四脑室一过性增大可能是一种正常变异，颅内透明层增大不一定是Dandy-Walker畸形的早期征像，可能是暂时性的正常变异。发现胎儿颅内透明层增大应加强随访，以免误诊。

综上所述，胎儿颅内透明层的发现，不仅可提前筛查出神经管畸形，也可筛查出与第四脑室增大相关的疾病。但对于颅内透明层厚度测量值正常与否的判断目前尚无统一的标准，不同超声医师评价结果会存在差异，对结果分析时尤需谨慎，以排除非病理性因素的影响。因此，在颅内透明层用于临床常规检查前，仍需大样本研究为其提供可靠依据。

来源：中华医学超声杂志（电子版）2017年2月第14卷第2期

作者：马语红，宋文龄，吉林大学第二医院妇产科产前诊断中心；师淑静，长治医学院附属和平医院妇产科