日本小儿恶性肿瘤医疗现状 青岛大学医学院附属医院小儿外科 董蒨 教授 医学博士 副院长 　 笔者于1996年5~11月在日本学习、工作期间, 曾去日本国立德岛大学医学部小儿外科、京都府立医科大学儿童医院重点考察学习了日本小儿肿瘤研究、诊疗现状, 现着重对笔者感受较深的内容作一介绍。 　　一、 全国性的统一协调工作及肿瘤统计概况 　　从1979年起, 日本小儿外科学会恶性肿瘤委员会开展全国协调统一的小儿恶性肿瘤的登记统计工作。向该委员会报告每一病例已成为各医疗机构的常规。该委员会每年通过学会杂志报告全国的统计结果, 如1995年度日本全国共统计小儿恶性肿瘤675例, 其中神经母细胞瘤(包括神经节母细胞瘤)304例, 肾母细胞瘤45例, 肝脏恶性肿瘤42例, 畸胎瘤(包括成熟型、非成熟型、 恶性单胚层肿瘤, 如胚胎癌等)120例, 横纹肌肉瘤12例, 恶性淋巴瘤37例, 脑部恶性肿瘤32例, 其他83例。 统计报告较为详细, 除年龄、 部位、 肿瘤大小及组织类型外, 其他如肿瘤生化标记、 N-myc基因增幅、 肿瘤转移、根治度等均一并报告。 尽管有漏报及统计不全的可能, 但这一非常细致且颇具规模的工作为整个小儿肿瘤的研究和治疗水平的提高提供了有力的保障和支持。 　　该委员会还负责组织、制订全国统一的诊断及分类标准。 政府研究机构, 如日本厚生省(卫生部)神经母细胞瘤治疗研究班制订统一的诊疗规则, 在全国推广后, 使神经母细胞的长期生存率有了极大的提高。 　　二、 常见小儿外科恶性肿瘤的诊疗现状 　　1. 神经母细胞瘤: 10年前, 当肾母细胞瘤与小儿白血病的治疗已取得相当令人满意的成果时, 神经母细胞瘤仍是小儿恶性肿瘤中预后最差、治疗最困难的顽疾之一。 近年来, 由于日本同道的努力, 已使该疾病的长期预后有了令人振奋的改观。 1978年日本京都府立医科大学首次开展神经母细胞瘤的婴儿普查, 后在日本全国推广应用。 该法以试纸对6~7个月的婴儿尿样进行筛查, 可疑者再进一步行高效液相色谱仪的精确定量测定, 检查尿及血液中VMA及HVA的含量, 同时行B超、 CT或磁共振检查。 约10 000例普查群体中1例为阳性。 1995年全国统计的304例该症患儿中, 普查发现的为218例, 达72%, 且几乎均为Ⅰ、 Ⅱ期或Ⅳ-S期病例。笔者在德岛大学的半年临床工作中, 所参加的3例神经母细胞瘤手术, 均为Ⅰ或Ⅱ期病例。 早期发现、及时治疗为长期生存率的提高乃至治愈提供了可靠的保证。 　　对于进展期的Ⅲ、 Ⅳ期神经母细胞瘤, 其预后也有了长足的进步。日本国内诸多大医院基本沿用厚生省神经母细胞瘤研究班所制订的治疗方案。术前以环磷酰胺(1 200 mg/m2, 第1天)、长春新碱(1.5mg/m2, 第1天)、 表阿霉素(40 mg/m2, 第3天)、 顺铂(90 mg/m2, 第5天)联合应用, 每3~4周1次, 3次后肿瘤明显缩小, 再行开腹手术。手术强调尽量全切原发瘤并清扫周围淋巴结。如京都府立医科大学在术中应用染料溶剂, 注射入肿瘤组织内观察其淋巴回流以决定淋巴结清扫的范围。另有医院利用自己便利的放疗条件, 在切除肿瘤后开腹状态下, 行腹腔内照射, 据称疗效有了较大的提高。术中无法放疗者术后加用局部放疗。术后化疗常另外再加用异环磷酰胺及烯咪替丁, 进行多方案联合交替应用。 多于术后3~6个月在确认无临床发现的瘤体及肿大淋巴结时进行骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)或周围血造血干细胞移植(peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT)。据统计以该方案进行治疗的Ⅲ、 Ⅳ期神经母细胞瘤患儿的二年无瘤生存率已达78%。 　　2. 肾母细胞瘤: 对于该肿瘤的诊断和治疗方法, 日本国内基本参照应用美国全国肾母细胞瘤研究组(National Wilms? Tumour Study, NWTS-3)的研究推广成果。在日本似更强调组织病理学分型的重要性, 认为分型与病程的临床分期一样, 同样决定着该症的预后。 按照日本病理学会恶性肿瘤委员会的病理学分型方法主要分为以下4型: ①肾母细胞瘤型, 包括小瘤巢亚型、大瘤巢亚型、 复合型; ② 上皮型; ③ 间叶型; ④ 发育不全型。 预后不良型主要是指发育不 全型, 包括肾透明细胞肉瘤(clear cell sarcoma of the kidney, CCSK)、 肾横纹肌肉瘤样瘤(malignant rhabdoid tumour of kidney, MRTK)及其他型3型。 　　尽管预后不良型仅占总数的10%, 但死亡病例中60%却为该型, 因此术后需施以强力的化疗与放疗。对于体积较大的肾母细胞瘤强调术前化疗3～4个疗程或行肾动脉栓塞介入治疗后再手术切除。对于有远处转移或术中局部有肿瘤残留者, 在术后常规化疗、放疗的基础上, 许多医院采用BMT或PBSCT的方法进行积极的治疗。 　　3. 肝脏恶性肿瘤及恶性畸胎瘤: 根据日本小儿外科学会恶性肿瘤委员会的统计, 肝脏恶性肿瘤的发病仅次于神经母细胞瘤与肾母细胞瘤而居第3位, 恶性畸胎瘤发病率稍低于肝脏恶性肿瘤。 肝脏恶性肿瘤在日本每年发病50~100例, 3岁以下约占77.5%。婴幼儿期发生的肝恶性肿瘤几乎均为肝母细胞瘤。全部小儿肝脏恶性肿瘤中成人型肝癌约占10%左右。几乎全部病例均有AFP值的升高, 且小儿病例比成人患者升高更为显著。 AFP的升高再加之CT、 MRI、超声扫描等诊断手段, 该病的诊断已无困难。对于该病的治疗, 根据病期及瘤体大小决定是否先予以术前化疗, 而后延期手术。前一年度的全国病例中, 约47%行早期肿瘤切除, 约50%行先化疗或介入治疗的延期手术。化疗方面主要应用更生霉素、 顺铂、长春新碱、 5-FU、环磷酰胺等多药联合交替应用的方案。近年来日本已成功地制作出以AFP为标的携带化疗药物的抗AFP抗体“导弹”, 并实际应用于临床, 取得了极为满意的效果。 现二年无瘤生存率已达75%。 　　近年来, 尽管许多有效的化疗药物不断投入使用, 多药联合的方法也广为应用, 但恶性畸胎瘤的预后仍极差。一组日本三所大学近年的联合报道表明277例畸胎瘤中成熟型占62%, 未成熟型12%, 恶性畸胎瘤则占26%。象睾丸畸胎瘤那样可以完全切除者预后很好, 但骶尾部、纵隔及有腹腔播散的病例预后则非常差。术前及术后常合并选用的化疗药物为长春新碱、更生霉素、环磷酰胺、顺铂、 博莱霉素等, 应用方法也为多药联合、交替应用。近年来有许多日本医生将BMT及PBSCT用于恶性畸胎瘤的术后治疗, 取得较好的效果。 　　三、 先进的辅助治疗手段 　　1. BMT及PBSCT在小儿恶性肿瘤治疗中的应用: 许多进展期小儿恶性肿瘤, 在术后尽管应用多方案联合交替化疗, 使其二年生存率大为提高, 但随着肿瘤耐药性的产生, 手术两三年后肿瘤复发死亡的病例却占相当的比例。为完全杀灭术后常规化疗以后体内可能存在的残留瘤细胞, 缩短化疗时间, 现日本各大医院已普遍应用BMT或PBSCT来治疗恶性实体瘤。根据日本厚生省神经母细胞瘤研究班的一组统计资料, 进展期常规化疗组的二年生存率为58.22%,而另外加用BMT或PBSCT治疗组的二年无瘤生存率则达78%。由于小儿恶性肿瘤对化疗多较敏感, 有转移的肾母细胞瘤、进展期神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、恶性畸胎瘤等均可成为应用适应证。 对于施实时机, 一般在术后, 经放疗及几个疗程的常规化疗, 临床检查残存肿瘤为阴性时即可进行。 　　由于PBSCT具有应用简便, 移植后造血干细胞生长迅速, 无菌条件要求低等特点, 大有取BMT而代之之势。 　　2. 介入性辅助治疗: 随着成人肿瘤介入治疗的普及应用, 在日本, 小儿恶性肿瘤的介入治疗也较广泛地得以利用, 尤以巨大的肝母细胞瘤及肾母细胞瘤应用较多。一般在术前借助数字减影血管造影机(DSA)行选择性肝动脉栓塞甚至门静脉栓塞, 使肿瘤处肝脏坏死、 缩小, 而健康肝脏代偿性增大。 以此方法, 使许多原无法手术切除的病例得以根治性手术切除。 　　3. 恶性肿瘤治疗时的全身辅助治疗措施: 由于恶性肿瘤几乎均伴有严重的能量消耗及营养不良, 且多数患儿术后需要长期化疗。因此, 在行肿瘤切除术后, 患儿全麻未醒时常规行中心静脉长期置管术。婴幼儿多经颈外浅静脉切开置管, 年长儿则可行锁骨下静脉穿刺置管。该插管可保留数月甚至数年, 这样确保了静脉通路的畅通, 为长期化疗及静脉营养支持提供了保障。 在全身营养支持方面, 各医院均使用药品公司配制好的现成的各种营养液, 十分便利。