一名既往吸烟史亚裔女患，双肺先后发现3处肺腺癌病灶，术后发现其肿瘤特征及基因状态存在异质性，应用二代测序技术首次发现NF1与EGFR基因的同时突变，提示适当时可应用测序技术更好地揭示肿瘤全貌，方可有的放矢。


62岁既往吸烟史、甲状腺癌病史的亚裔女性患者，于日本旭川医科大学诊断为肺占位，术前CT显示患者双肺总计3枚结节，一枚为磨玻璃样结节，另两枚为实性结节（图1）。患者接受了左肺上叶切除及纵膈淋巴结清扫，病理结果显示左肺上叶尖后段1cm结节及上舌段1.5cm结节为肺腺癌，第12站淋巴结可见转移，两处肿瘤的镜下特征及分子分型并不尽相同（图1）。此时患者的病理学分期为肺腺癌ⅡA期，pT1aN1M0。


患者在首次手术后四个月时发现右肺中叶见一占位，随即接受了再次切除。病理结果显示右肺中叶外侧段1.3cm结节为肺腺癌，病理学分期为肺腺癌ⅠA期，pT1aN0M0。


为了进一步分析患者的三处肿瘤的分子特征，研究者对肿瘤组织进行了PCR及cobas EGFR检测，发现患者左肺上叶尖后段肿瘤为EGFR L861Q突变，左肺上叶上舌段肿瘤为EGFR L858R突变，而右肺中叶外侧段肿瘤为KRAS G12C突变。上述组织又再次接受了NGS检测（Thermo Fisher），结果与前述PCR及EGFR、KRAS一致，并且还发现了左肺上叶尖后段及右肺中叶外侧段肿瘤的NF1基因（神经纤维素-1，neurofibromin-1）P678fs*10突变。左肺第12站的淋巴结的基因检测结果为EGFR L861Q突变，显示这枚转移灶很大可能性是由左肺上叶尖后段肿瘤来源。

图1. CT显示双肺的三枚结节及其对应的镜下所见、基因突变情况。Lt为左侧，Rt为右侧。COSM为肿瘤体系突变目录的缩写（Catalogue of Somatic Mutations in Cancer）。

讨论

二代测序结果发现左肺上叶尖后段及右肺中叶外侧段肿瘤均含有NF1基因突变，而NF1基因的突变可能为肺腺癌的驱动因素--NF1基因是肿瘤抑癌基因之一，可以负向调控Ras信号通路。既往有研究报道，在591例非小细胞肺癌患者中有10%的患者存在NF1基因突变，而1.5%的患者同时存在KRAS即NF1基因突变。本病例为首次报道EGFR与NF1基因突变同时存在于同一肿瘤中，并且，患者右肺中叶外侧段病灶为NF1与KRAS基因同时突变，而左肺病灶为NF1与EGFR基因同时突变。经过检索，此病例为首次报道肺癌患者肿瘤的多个病灶，其EGFR、KRAS基因状态均存在差异，并且还同时发现NF1的基因突变。

专业点评：本病例的既往吸烟史可能是她多个病灶发生及进展的原因之一，在既往的591例回顾性研究中发现NF1及KRAS基因的突变更常见于有吸烟史的患者群体中，而NF1基因突变与其他驱动基因并不同时出现。但该项研究对象主要为西方人群，所以NF1基因突变状态在EGFR突变概率较高的亚裔人群中比例如何，尚不得而知。对于该患者后续如需靶向治疗时的药物选择建议，应尽量避免EGFR TKI单药治疗，从患者淋巴结转移灶的分子分型来看，其转移灶的驱动基因为EGFR L861Q，对TKI类药物的敏感性及疗效维持时间均不理想，且患者原发病灶在EGFR基因突变的同时还合并NF1基因突变，NF1基因作为抑癌基因，其突变会导致肿瘤Ras通路过度激活，与Kras基因突变结果类似，所以，当患者需要选择靶向治疗时，需谨慎选择EGFR TKI单药治疗。当然，如果患者后续再有病灶出现时，基于其既往肿瘤异质性的复杂程度，再次活检并进行基因检测方为精准治疗的前提。

原始出处：

Ryohei Yoshida, Takaaki Sasaki, et al. EGFR and KRAS Mutations in Triple-Mutated Lung Cancer.Journal of Thoracic Oncology. Volume 12, Issue 7, July 2017, Pages e92–e93

很不错的医学科普，感谢管理员的分享。

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