前列腺癌：间歇雄激素抑制不逊持续治疗

这项加拿大国家癌症研究所(NCIC)Ⅲ期临床试验共纳入了1,386例在接受直接或补救性放疗1年以后PSA水平仍高于3 ng/ml的局限性前列腺癌患者，其中696例被随机分配至接受持续性雄激素抑制治疗，包括促黄体激素释放激素激动剂(LHRHa)以及非类固醇类抗雄激素药物至少使用4周或者接受睾丸切除术。另外690例患者则被随机分配至接受间歇性雄激素阻断治疗，每8个月为1个治疗周期，期间根据PSA水平来确定是否给予治疗。每个治疗周期从LHRHa注射剂给药开始，并结合非类固醇类抗雄激素药物至少使用4周，如果没有证据提示临床疾病进展或者患者的PSA水平低于4 ng/ml且较之前一次测值升高不超过1 ng/ml，则在8个月后停止治疗。

作为该试验的主要研究者，加拿大不列颠哥伦比亚省癌症机构的Juanita M. Crook博士报告称，治疗期间，只要没有证据提示疾病进展，则每2个月监测1次PSA水平直至其达到10 ng/ml。这项研究的主要终点是总生存期，次要终点是患者出现去势抵抗性疾病的时间以及生活质量。间歇性治疗组患者的其他终点还包括不治疗间期的持续时间、睾酮水平恢复的时间以及性功能恢复的时间。

在为期6.9年的中位随访期内，524例患者死亡，间歇性治疗组和持续性治疗组分别有268例和256例。两组患者的中位总生存期在统计学上具有相似性，间歇性治疗组和持续性治疗组分别为8.8年和9.1年。作者写道：“间歇性治疗组与持续性治疗组的死亡危险比为1.02”，非劣性P值为.009，证实了研究者最初的假设，即间歇性治疗不劣于持续性治疗。此外，持续性治疗组因其他原因导致的死亡发生率高于间歇性治疗组，但差异无统计学意义。

鉴于大部分死亡(59%)都与前列腺癌无关，因此研究者回顾性地分析了疾病特异性生存期“以确定治疗效应上的显著差异是否被前列腺癌以外的其他死因数据所掩盖”。经分层和混杂因素校正之后，疾病特异性危险比估值为1.23，间歇性治疗组和持续性治疗组的7年累计疾病相关死亡率估值分别为18%和15%。

就患者出现去势抵抗性疾病的时间而言，经分层和预后因素校正之后的Cox回归分析表明，间歇性治疗组与持续性治疗组的危险比估值为0.81。不过，作者也指出，试验设计可能对持续性雄激素抑制治疗造成了“程度未知”的偏倚。研究者写道：“对于间歇性治疗组患者，去势抵抗性疾病的识别时间本身就存在一定程度的延迟，因为这组患者必须重新开始治疗并且睾酮水平必须达到‘去势范围’且PSA水平再升高3次才能被视为出现了去势抵抗性疾病。”

作者报告称，在生活质量指标方面，间歇性治疗组的功能性评分(生理、角色和整体健康状况)优于持续性治疗组，但差异无统计学意义；症状评分则显著优于持续性治疗组，包括热潮红、性欲和泌尿症状。间歇性治疗组有35%的患者睾酮水平完全恢复，79%恢复至入组试验时的基线值。

这项NCIC试验的结果与今年6月美国临床肿瘤学会(ASCO) 2012年会上报告的另一项国际性Ⅲ期西南肿瘤组(SWOG)9346临床试验的结果相矛盾，因此不仅不会解决反而会使有关雄激素拮抗剂内分泌治疗的合理使用和使用时机的长期争论愈演愈烈。

作者总结道，这项试验“提出了有争议的问题”，同时也提醒道该试验结果“不能外推至其他间歇性治疗方案或其他疾病特征”。这篇文章并没有提到其试验结果与SWOG 9346试验结果明显矛盾的问题。

SWOG 9346试验共纳入了3,040例新近诊断为激素敏感性转移性前列腺癌的患者，雄激素阻断前所有患者的PSA水平均大于或等于5 ng/mL，SWOG体能状态评分为0~2分，患者被随机分配至接受间歇性治疗或者持续性治疗。结果显示，间歇性治疗组的相对死亡风险增加了9%，没有达到事先确定的非劣性标准。不过，SWOG 9346数据的次要分析表明，对于广泛性疾病而非微小疾病的患者，间歇性治疗的确不劣于持续性雄激素阻断治疗。

这项NCIC试验由加拿大癌症学会、美国国立癌症研究所以及Hoeschst Marion Roussel加拿大研究机构提供的经费资助。Crook博士声明无相关经济利益冲突。其他研究者声明与多家企业之间存在经济利益关系。

随刊述评：哪些患者确实受益了？

美国新奥尔良图兰癌症中心医疗主任/图兰大学癌症研究所C.E.和 Bernadine Laborde教授Oliver Sartor博士将这项试验称作是“迄今为止在非转移性癌症患者中比较间歇性与持续性雄激素阻断治疗的最具决定性意义的一项研究”。

不过，Sartor博士也指出还有一个重要问题仍然没有得到解答：“我们还是不清楚哪些PSA水平升高的患者需要接受治疗。这是一个具有异质性的患者人群，只有一小部分患者会因PSA水平升高而出现相应的临床后果。”鉴于前列腺癌通常进展缓慢，那么“到底哪些无症状性患者能从雄激素阻断治疗中切实受益呢？”(N. Engl. J. Med. 2012;367:945-6)。

Sartor博士声明与Tolmar公司之间存在经济利益关系。来源：爱思唯尔