阿司匹林抵抗病因与危险因素

作为有效抗血小板聚集药物，阿司匹林预防血管事件的作用已被大量临床试验证实。然而，并非所有患者服用阿司匹林后都能获得抗血小板聚集带来的益处，生物利用度降低、体内灭活或不良的相互作用可致阿司匹林不能发挥其相应药理学作用，即阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）。

Ⅰ、病因机制

1、患者依从性差

一项研究对190例心梗患者进行随访观察，通过透光率集合度测定法发现其中9%有“AR”，当对患者服用阿司匹林进行监督后重新测定其血小板功能，发现仅剩1例有真正的AR。该研究提示，服药依从性差是临床中发生“AR”的主要原因。

2、遗传因素

和COX-1基因多态性相关，在家族遗传性冠心病人群中，血小板激活主要通过COX-2途径，故小剂量阿司匹林常不能达到治疗效果。

3、血小板更新速度加快

在一些情况下（如糖尿病、心脏手术或心梗后），血小板生成速度加快。虽然阿司匹林不可逆地抑制血小板功能可达7~10天，但其半衰期较短（15~20 min），每天新生的血小板仍可引发血栓事件。

4、药物相互作用

阿司匹林与多种药物间可能存在相互作用，主要体现在药效学方面，既可协同，亦可拮抗。药物合用时应谨慎，避免加重不良反应，也可主动利用有益的药物相互作用，提高疗效，减少不良反应。

与质子泵抑制剂

质子泵抑制剂与阿司匹林的相互作用有两面性。阿司匹林属弱酸性，以脂溶性形式穿过胃和小肠上部黏膜，普通剂型阿司匹林在服药后30~40 min内即可达血药浓度峰值，而肠溶剂型阿司匹林则需3~4 h。在阿司匹林吸收过程中，一部分被黏膜酯酶水解为水杨酸而失去活性。阿司匹林吸收及药代动力学的差异可使部分患者体内阿司匹林浓度降低，导致疗效欠佳。质子泵抑制剂具有抑制胃酸的作用，增加黏膜酯酶活性而加强阿司匹林水解使其灭活，减少经胃肠道的阿司匹林吸收，导致部分AR的产生。

然而，由于质子泵抑制剂能抑制胃酸分泌，可减少阿司匹林等抗血小板药物引起的胃肠道出血。对于正接受抗血小板治疗且存在胃肠道出血风险的患者，使用质子泵抑制剂的益处要大于其可能带来的抗血小板治疗效用下降的风险。胃肠道出血的高危因素包括上消化道出血病史、高龄（>75岁）、幽门螺杆菌感染、服用华法林、糖皮质激素、NSAID等。

与NSAID

NSAID与阿司匹林有着不良的相互作用。如布洛芬和阿司匹林都通过抑制COX而发挥作用，阿司匹林是COX的不可逆抑制剂，而布洛芬对COX的抑制作用是可逆的。当两种药物同时出现在酶的结合位点时，布洛芬就对阿司匹林产生了竞争性的抑制作用。

在服用阿司匹林2 h前使用布洛芬可降低阿司匹林介导的血小板抑制效应，而在服用阿司匹林后再使用布洛芬就不会产生此种效果。然而，因阿司匹林对血小板的作用持久，偶尔应用布洛芬并不会对阿司匹林的作用产生影响。使用普通剂型阿司匹林的患者如需使用一次剂量布洛芬，应在服用阿司匹林30 min后服用，以减少布洛芬对阿司匹林抗血小板作用的干扰。

另外，服用阿司匹林前使用对乙酰氨基酚或罗非昔布亦不会对阿司匹林的抗血小板效应造成影响。NSAID与阿司匹林长期合用会增加出血风险，故应避免阿司匹林或其他抗血小板药物与NSAID的长期联用。

其他抗栓药物

联合使用阿司匹林及其他具有抗凝或抗血小板活性的药物可能增加患者出血风险。例如，阿司匹林＋氯吡格雷、阿司匹林＋氯吡格雷＋华法林都是常见的抗血小板二联、三联治疗方案，但由于多种药物对凝血功能作用的累积，患者非致死性及致死性出血风险大大增加。

Ⅱ、危险因素

糖尿病患者血小板更新速度增快，在血糖控制欠佳的糖尿病患者中蛋白糖基化增加，削弱了阿司匹林乙酰化作用，使其不能抑制COX-1途径。

肥胖

肥胖人群在小剂量阿司匹林作用下血小板活性仍较强，可能和肥胖时瘦素表达上调造成的高凝状态有关，也可能和其体积较大，药物分布相对不足有关。

女性

从生化定义的角度讲，阿司匹林的药物作用并无性别差异。研究发现，接受阿司匹林治疗后男性与女性虽在花生四烯酸介导的血小板聚集的抑制程度上无明显差异，但服药后女性在二磷酸腺苷（ADP）和胶原介导的血小板聚集程度上大于男性。这提示女性血小板的总体活性较男性高，更易出现临床定义的AR。

ACS患者

急性冠脉综合征（ACS）患者因不稳定斑块破裂时大量凝血因子激活、炎性反应及血小板更新速度加快等原因导致血液呈高凝状态，易出现AR，但通常为一过性。据报告，多数刚入院时存在AR的心梗患者24~48 h后对阿司匹林反应恢复正常。

支架内血栓

AR自身即可增加支架内血栓风险，而出现过支架内血栓的患者通常存在AR。研究显示，和晚期（>30天）支架内血栓相比，早期（<30天）支架内血栓患者AR发生率较高，可能与经皮冠脉介入（PCI）术后对血管的损伤及炎性反应增强相关。

CABG术后

约有2/3 接受冠脉旁路移植术（CABG）的患者术后出现AR，通常持续10天，这主要和体外循环装置有关。体外循环装置可使血小板发生形变并释放α颗粒，使其反应性增强；还能破坏血小板使其数目减少30%~50%。术后血小板减少会刺激体内生成更多血小板，这种过度代偿反应使血小板数目多于正常，活性增高，导致术后一过性AR。通常情况下，CABG术后第10天时患者的血小板数目可降至正常值。

Ⅲ、阿司匹林与出血

发生AR后，常会因增加阿司匹林的剂量或联用其他抗血小板药物而引发不良反应，值得医生关注。阿司匹林最受关注的不良反应是出血，主要是胃肠道出血，脑出血较罕见。即使服用小剂量的阿司匹林（75~100 mg），出血发生率仍为1%~2%。阿司匹林与氯吡格雷或华法林合用时，出血风险亦相应增加。

临床应采取必要措施以降低患者出血风险，主要包括：
①对接受侵入性操作的患者进行风险效益评估；
②对联用的抗血小板药物给予合适剂量；
③使用证实有效的最小剂量的阿司匹林；
④尽量避免联用多种抗血小板药物；
⑤根据患者体重进行计算并使用较小剂量的肝素；
⑥在进行冠脉旁路移植术前停用阿司匹林或氯吡格雷5天以上。

此外，还应留意出血高危因素，如卒中或一过性脑缺血发作病史、高龄（>75岁）、创伤、手术、胃肠道出血或活动性胃溃疡所造成的出血倾向、低体重（<60 kg）及同时使用增加出血倾向的药物（口服抗凝药、NSAID和纤溶药物）。由于阿司匹林导致的出血多为胃肠道出血，使用质子泵抑制剂能降低出血风险。

文中用到的缩写：AR 阿司匹林抵抗，COX 环氧合酶，TX 血栓素，ADP 二磷酸腺苷，NSAID非类固醇类抗炎药，vWF 血管性血友病因子，GP 血小板糖蛋白。二、阿司匹林抵抗检测与处理

阿司匹林在心脑血管疾病的一级和二级预防中均显示出良好的作用，然而在临床实践中，高达40%的患者有不同程度的阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）。存在AR的患者更易出现血栓事件，死亡、心肌梗死和脑血管事件发生率是阿司匹林反应正常人群的3倍，临床预后差。

一、 临床定义：AR是患者服用阿司匹林不能有效预防血栓事件的临床现象，影响因素众多，并非都与阿司匹林药理作用相关，应称为“阿司匹林治疗无效”。

二、生化定义：在服用治疗剂量阿司匹林情况下，仍不能有效抑制经环氧合酶（COX）-1介导的血栓素A2（TXA2）生成，须实验室仪器检测证实。

三、检测方法：

1、透光率集合度测定法

目前透光率集合度测定法在国内应用最广泛，但其所需样本量大，标本须立即保存，重复性差，对操作者的专业水平要求较高，加上目前对诱导血小板聚集激动剂的浓度未达成共识，限制了其临床应用。

2、血栓弹力图

目前，关于血栓弹力图能准确检测出AR的临床证据较少。

3、VerifyNow检测法

VerifyNow检测法的优点是分析全血样本，操作简单快速，可在床旁检测，采血量少，检测结果和临床事件相关度较高。美国食品与药物管理局（FDA）已批准将其应用于临床来观察阿司匹林的疗效。

4、PFA-100

血小板功能分析仪（PFA-100）的影响因素较多，不能特异地反应阿司匹林药效，且目前对应用此法诊断AR的标准未达成共识，故该技术不适合用于临床进行AR检测。

5、尿11-DH-TXB2

尿11-DH-TXB2是血中TXA2的稳定代谢产物，其代表经COX-1和COX-2生成的TXA2总含量，但尿11-DH-TXB2升高并不一定代表AR。

四、现状评析

诊断AR的有效检测手段应有如下特点：

1、简便易行、取血量较少、能在床旁进行；

2、能较真实、特异地反应出活体内血小板经COX-1途径激活程度，不受其他因素干扰；

3、能较准确地预测临床血栓事件

然而，目前检测血小板功能的方法大多存在明显缺陷，AR的生化定义仍存在争议，判定标准亦未统一。虽有研究显示，体外血小板功能检测与临床事件相关，但证据等级不强，目前并无资料证实根据体外血小板功能检测结果调整阿司匹林治疗方案可改善患者临床预后。与阿司匹林特异相关的检测方法应由花生四烯酸诱导，如透光率集合度测定法和VerifyNow检测法等。PFA-100和尿11-DH-TXB2含量测定法可反映出血小板总体活性，而不推荐用来诊断AR。

五、诊断与处理程序

1、明确定义

如遇服用阿司匹林效果欠佳的患者，应首先明确是临床定义还是生化定义的“AR”，以确定下一步治疗方案。

2、识别高危人群

须注意识别AR的高危人群，尤其是反复出现心血管事件的患者。

3、个体化治疗

进行血小板功能测定时，应通过COX-1相关途径（花生四烯酸诱导）和其他途径（如ADP诱导）来全面评估血小板功能，并根据患者的不同情况和临床特点，以选择增加阿司匹林剂量、增加服药次数或联用其他抗血小板药物3进行个体化治疗。

文中用到的缩写：AR 阿司匹林抵抗，COX 环氧合酶，TX 血栓素，ADP 二磷酸腺苷，NSAID非类固醇类抗炎药，vWF 血管性血友病因子，GP 血小板糖蛋白。来源：爱爱医