药物性肝损伤机制与临床诊断研究进展

　　DILI发生机制

　　免疫特异质肝损伤 通常由药物中间代谢物通过抗原提呈细胞起作用，经Ⅰ型组织相容性抗原（MHC）激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤；亦或经MHC Ⅱ作用于B细胞，产生抗加合物抗体，经抗体或补体依赖性细胞毒介导致肝细胞损伤。

　　代谢特异质肝损伤 多与药物代谢酶的遗传多态性有关，其中以细胞色素P450（CYP）系统为主，后者是肝脏药物Ⅰ相代谢的主要酶类。DILI相关CYP有CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2D6、CYP 2E1、CYP 3A4 等。若这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间代谢产物积累，导致DILI。遗传缺陷性疾病及抗惊厥药物可致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶活性下降。

　　免疫反应与6号染色体上高变异的人类白细胞抗原（HLAs）系统密切相关。特异性HLA基因型与阿莫西林-克拉维酸所致肝损伤强相关。研究显示，HLA-DRB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关，该位点成为DILI研究的重要靶点之一。此外，跨膜转运蛋白也是研究重点之一。转运蛋白的基因变异不仅可导致肝脏疾病，还可诱导特异性药物介导的转运损伤所致个体易感性。

　　临床研究进展

　　1993年，国际共识会通过改良达南（Danan）方案——RUCAM因果关系评价法，不受年龄、性别、种族影响，其准确性和可重复性使RUCAM成为当前最好的DILI诊断工具。

　　2004年，日本肝病学会提出应增加药物淋巴细胞制激试验，但可能因其缺乏标准化和可重复性，尚未获得FDA批准，但不失为一种有潜力的检测方法。

　　2008年，美国国立卫生研究院召开的DILI专题讨论会就如何获取个体RUCAM分值达成了共识，希望将等级之间的变异性降至最小，并建立有关DILI专家观点评估和DILI严重指数评估方案。

　　在新药试验中，为检测临床效果和进行毒力试验，须行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，以筛选有潜在毒副作用的制剂，但尚无法排除药物所致特异质肝损害。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验后仍可能发生相关DILI，所以在药物上市后，仍应系统监测。

　　美国国立卫生研究院糖尿病、消化系疾病和肾脏疾病研究所于2003年创立了药物性肝损伤研究网络（DILIN）；并于2004年9月启动了DILIIN前瞻性研究（DILIN-PS），旨在对大量真正的DILI患者进行前瞻性注册登记和鉴别，为今后的病因学、发病机制、临床特征和后果以及遗传、环境和免疫学危险因素等研究提供流行病学、临床信息及生物样品等。