蛋白酶体：自身免疫疾病新治疗靶点

对于系统性红斑狼疮（SLE）等致病性自身免疫抗体介导的疾病，目前可选用的治疗方式仍较少。

　　蛋白酶体是一种具有多种催化作用的蛋白酶复合物，可以易化80%细胞内蛋白的降解。蛋白酶体控制着参与细胞增生、细胞内信号通路的多种蛋白和抗原肽的产生。蛋白酶体可通过介导核因子（NF）-κB天然抑制剂IκBα的降解，以促进转录因子NF-κB的激活和转位。IκBα介导包括肿瘤坏死因子（TNF）-α和抗凋亡基因等多种促炎细胞因子的转录调节。

　　在慢性炎症性动物模型中进行的研究提示，蛋白酶体抑制剂（bortezomib）在SCID-hu小鼠模型中可减少超抗原介导的T细胞活化和其银屑病的严重程度；在诱导性关节炎小鼠模型中，可显著改善疾病活动度；在NZB/WF1小鼠模型中，可显著改善狼疮性肾炎，但是与血浆置换（PL）和吗替麦考酚酯（MMF）的疗效无显著差异；在MLR/LPR 和NZB/WF1狼疮小鼠模型中，新的蛋白酶体抑制剂delazumib可显著改善症状及肾小球肾炎。

　　蛋白酶体抑制剂bortezomib已被批准用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，曾有个例报告表明，其可成功治疗TEMPI综合征（该综合征包含毛细血管扩张、促红素水平升高和红细胞增多症、单克隆丙球蛋白病、肾周积液和肺内分流5种特征）和合并多发性骨髓瘤的SLE。

　　研究证实，蛋白酶体抑制剂可抑制类风湿关节炎（RA）患者中NF-κB诱导的细胞因子的释放及诱导活化的T细胞凋亡。根据bortezomib在骨髓瘤患者中的疗效，可以假设，慢性炎症性疾病（尤其是以致病性自身抗体为特点的疾病）可能是蛋白酶体抑制剂的适合靶点（蛋白酶体抑制剂抑制促炎细胞因子，攻击长期存活的分泌自身抗体的浆细胞）。

　　在狼疮小鼠模型中的研究提示，bortezomib可消除浆细胞（包括长期存活的浆细胞），可减少NZB/WF1和 MRL/LPR小鼠的自身抗体的产生，改善蛋白尿和肾脏病理改变，显著改善生存率。

　　Bortezomib 对人类SLE的治疗效果目前仅有个案报告。1例合并难治性多浆膜腔积液/心包炎的SLE患者，经bortezomib联合地塞米松治疗8周后，其多浆膜腔积液临床缓解且抗dsDNA抗体水平快速降低。1例经环磷酰胺（CTX）联合利妥昔单抗治疗后仍未缓解的狼疮性肾炎患者，经bortezomib联合地塞米松治疗后，其抗dsDNA抗体水平显著下降，蛋白尿显著减少。目前研究表明，bortezomib可改善难治性SLE 疾病活动度。

　　Bortezomib治疗的主要不良反应包括流感样症状、恶心、腹泻、轻中度保护性抗体（如破伤风抗体、乙肝表面抗体）减少。

　　蛋白酶体抑制剂可能成为一种治疗自身免疫疾病的新型高效方式，但尚须进一步研究明确治疗剂量和时间，并研发不良反应较小的蛋白酶体抑制剂；对于消除浆细胞可能所致的远期不良反应，尚须长期随访。来源：中国医学论坛报