实验室研究 能否面对临床挑战

要理解RA的治疗前景，首先要解决两个问题：一是RA治疗的关键问题是什么，二是对RA发病机制的深入研究是否能为治疗带来契机。

　　RA治疗的关键问题

　　RA治疗的关键问题包括以下几个方面。

　　⑴ 有何尚未满足的需求。TNF抑制剂与甲氨蝶呤（MTX）的对照研究表明，TNF抑制剂联合MTX可改善RA的症状、体征、躯体功能及预后；而对于TNF抑制剂治疗效果不佳的RA患者，应用利妥昔单抗等生物制剂，可改善疾病活动度及临床症状，但无论是传统药物或是生物制剂，都不能很好地控制RA。

　　⑵ 何为RA治疗的关键点。早期应用药物治疗RA可以延缓RA进展，但原因尚未明确。

　　⑶ 欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在2009年提出的RA治疗意见为推荐达标治疗，但何时停止治疗尚存疑问。

　　⑷ 生物标志物的发现为分层医学及药物研发带来了契机。

　　⑸ 有关RA发病机制的新概念（如免疫复合物、基因-环境相互作用、多重打击模型等）是否有助于预测或预防RA？

　　⑹ 对于RA发病机制的研究及数学生物学、临床生物学、转化医学的整合，使得针对不同致病因素的生物制剂相继问世。

　　巨噬细胞的活化机制

　　RA患者关节滑膜炎的发病机制涉及固有免疫、获得性免疫及“组织”免疫学，参与RA关节液中巨噬细胞活化的分子包括免疫复合物及肥大细胞蛋白酶等。那么，是什么将如此复杂的信号呈递给巨噬细胞？目前研究已表明，microRNA为经典的细胞调节分子。

　　miR-155 我们的研究发现，RA患者关节液中的巨噬细胞高表达miR-155。miR-155可诱导巨噬细胞产生细胞因子，而阻断miR-155可减少由脂多糖（LPS）刺激巨噬细胞产生的细胞因子。

　　在CIA发病过程中，miR-155起重要作用，miR-155敲除小鼠在CIA发病中具有不同的免疫反应。在人类RA，miR-155可促使巨噬细胞某些成分活化，如促使TLR（2/6、4、3、9）介导的 TNF、IL-6和趋化因子的产生，而对IL-10有不同的效应；体内研究发现，miR-155可诱导Th17 /自身抗体的产生，且在小鼠关节炎模型诱导阶段最突出；其作用机制可能部分由SHIP-1基因控制。

　　miR34a miR-34a在RA患者关节液中CD14+细胞上的表达高于外周血。miR-34a在RA滑膜中的表达显著高于其在骨关节炎（OA）患者滑膜中的表达。生物制剂治疗疗效不佳患者miR-34a的表达高于健康对照及对传统治疗有效的患者。

　　巨噬细胞及T细胞共培养后原位杂交显示，miR-34a在与细胞因子活化的T细胞共培养后表达上调。miR-34a通过TLR7/8 （CL097）调节外周血CD14+细胞产生的细胞因子及趋化因子。研究推测，由miR34a调节的人类巨噬细胞基因可能是TAM受体家族。

　　因此，关节组织中巨噬细胞的活化通路可能是通过SHIP-1介导的miR155及通过TAM 受体家族介导的miR34a而发挥作用。来源：中国医学论坛报