NEJM述评：全身型幼年特发性关节炎治疗的新时代

考虑到适应症患者病情的严重程度，安慰剂对照儿科研究面临的伦理挑战，以及全身性JIA疾病的稀有性，不得不说此两款药物试验的成功设计及表现是值得赞赏的。每一项研究都设计了初期随机化，安慰剂对照治疗期，且设定了相同的主要终点（发热症状消失且JIA美国风湿病研究学会[ACR] 30应答，即JIA的6项核心标准中至少有3项改善超过30%，没有一项指标恶化程度超过30%）。此两款药物的试验安慰剂对照治疗期内，第2至6周有超过80%的受试者达到主要终点，有较大改善的受试者的数量也是惊人的。在12周，有71%的接受tocilizumab治疗的患者发热症状消失，且出现JIA ACR 70应答（定义为JIA的6项核心指标中至少有3项改善程度超过70%且至多有一项指标恶化程度超过30%），与之相比，安慰剂组的这一数据仅为8%。Canakinumab研究的随机化、安慰剂对照期中，在第4周时，接受canakinumab治疗的67%的患者达到JIA ACR 70应答且发热症状消失。与之相比，安慰剂组这一数据仅为2%。该两项药物研究的公开标签期试验显示超过70%的患者有持久的JIA ACR 30应答，并能承受糖皮质激素减量。公开标签期后，canakinumab研究又展开了三期试验，进行患者友好随机化停药设计作为对其药效的附加检测。

考虑到参研受试者严重的潜在疾病，前期高比例的患者曾暴露于生物制剂药物，以及相对短暂的安慰剂暴露等，canakinumab 和tocilizumab的药物安全性较难评估。两组试验的研究者均意识到，需要对这些生物制剂药物的治疗获益与明显的风险如感染、嗜中性白细胞减少、肝功能障碍等相权衡。试验中安慰剂治疗组和积极治疗组均出现不多的患者发展为巨噬细胞活化综合征，但需要进一步的研究以探索这些药物对巨噬细胞综合征的总体效应。细胞因子阻断可促使细胞因子网络的失衡，进而驱动或使先前并不常见的并发症得以显现。值得注意的是，Canakinumab治疗组有一例患者出现肺动脉高压症，tocilizumab治疗组则有两例。而且需要指出的是，近来报道显示接受若干不同疗法，包括抗白介素-1和抗白介素-6药物治疗的全身性JIA儿童患者出现肺动脉高压症的频率有显著性提高。为了应对评估治疗带来的长期但不频繁的不良事件的挑战，需要开发出新的途径，如设计出合并疾病注册方案以评估潜在疾病和多种药物因子暴露背景下的安全性信号。

有趣的是，两项试验的受试者在出现应答的强度和时间方面均表现出显著性相似度，预示着白介素-1和白介素-6可能在全身性JIA疾病中处于同一条信号通路。相反，存在着无对照证据显示一些患者会对抗白介素-1药物有应答，而对抗白介素-6药物无应答，反之亦然，这与致炎性细胞因子网络的复杂性有关。canakinumab 和 tocilizumab治疗组中有极少数的患者仅出现部分应答或无应答现象，预示着遗传因素或环境因素可能会影响到全身性JIA的不同亚群。庆幸的是，还存在早期治疗窗口机会，可以达到更高的应答率，或者炎症逃脱通路可能因这些抑制剂药物的存在而被激活。寻找这些炎症级联信号邻近因子的努力正在毫不放松地进行着。