内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的系统评价

【摘要】目的评价内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的有效性和安全性，为临床研究提供循证参考。方法检索内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的临床研究文献，对符合纳入标准的研究文献进行质量评价和资料提取。数据采用Cochrane协作网提供的专用软件Revman 4.2进行Meta分析和系统评价，对不能进行Meta分析的数据进行描述性分析，客观评价内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的疗效。结果　检出符合纳入标准的文献8篇。纳入文献质量7篇为C级，1篇为B级，Jadad评分为1分的6篇，2分的1篇，4分的1篇。Meta分析结果显示：补肾类中药和行为疗法相结合，则治愈率优于西医组，而好转率两者差异无统计学意义(P>0.05);单纯用补肾类中药，治愈率和好转率均与西医组差异无统计意义(P>0.05)。结论　单纯内服补肾类中药治疗小儿遗尿症疗效不肯定，而与行为疗法相结合治愈率优于西医组;所纳入研究的文献质量不高，为C级和B级证据，有待高质量大样本、多中心的随机对照研究的进一步证实。
　　【关键词】 遗尿症/中医药疗法;　Meta分析;　补肾类中药;　文献计量学;　儿童
　　【Abstract】　Objective　To assess the effect and safety of kidney-nourishing herbs for internal use in treatment of enurisis in children， so that clinical treatment decision can be made based on objective believable evaluation of the treatment.Methods　All the articles about RCT of the kidney-nourishing herbs for internal use for enurisis in children were searched for based on the method of evidence-based medicine.The articles that met the inclusion criteria were evaluated by the quality and Jadad scale.Then the data were collected and analysed by Revman 4.2 software.The data were described if they could not be meta-analyzed.So we assessed the efficiency of the internal used herbs for the treatment of enuresis in children.Results　Eight RCTs were included in this review from sixty literatures on controlled studies.The quality of the included studies is seven in C class， one in B class.Jadad scores of 2 points is in one， 4 points in one and 1 in six.Meta analyses showed：the cure rate of the treatment of internal herbs combined with behavior therapy was higher than that of the western medicine.But the upturn rate had no difference.The internal used herbs had no significent differences in the cure rate and upturn rate compared with the western medicine.The treatment of unlimited therapy and period had similar result to that of the internal used herbs.Conclusions　The effects of the herbs nourishing the kidney for singly internal use are not affirmative.But the cure rate is higher than the western medicine when the herbs are combined with the behavior therapy.The qualities of the included studies are C-level or B-level evidence.It needs to be further assessed by high-quality， large-sample and multi-center RCTs.
　　【Key word】　traditional Chinese medicine therapy;　treatment application/kidney-nourishing herbs;　enurisis;　children;　systematic evaluation
　　小儿遗尿症是指小儿≥5岁、睡眠状态下不自主排尿≥2次/周，持续6个月以上，是儿童时期的一种常见疾病[1]。因该病不会造成重大的躯体损害，每年还有一定的自愈率，因此许多家长对此持乐观态度。随着对遗尿症研究的逐步深入，对其认识也逐渐重视起来。它可影响患儿自尊心与自信心，引起注意力不集中、焦躁、多动空想与幻觉等心理异常，进而使体质下降、易罹患心脏、内分泌和变态反应性疾病。本病如经久不愈，可延至成年，严重影响患者的精神和生活，最终导致人格障碍。是目前严重威胁儿童身心健康的主要因素之一。
　　小儿遗尿症属中医“遗尿”“尿床”等范畴，目前多数学者认为下元虚寒、肾气不固等原因是导致小儿遗尿的主要病机。治疗上以温肾固摄为主。有关中医药治疗小儿遗尿症的报道较多，但以各家临床经验总结居多，具体方法和质量不一。故系统评价内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的疗效，可为临床研究提供循证依据。
　　1　资料与方法
　　1.1　诊断标准
　　参考1995年国家中医药管理局发布《中医药行业标准中医病证诊断疗效标准》中遗尿诊断标准[2]。
　　1.2　文献纳入标准
　　(1)文献内容为内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的临床随机对照试验，无论其是否采用盲法;(2)文献中至少有一组(观察组或对照组均可)采用补肾类中药内服治疗小儿遗尿症，剂型不限(包括汤剂、免煎剂、中成药等)，但不能联合应用西药;对照药为西药。两组均可合并其他疗法，但不包括中医外治法及针灸推拿疗法;总疗程为4周以上。
　　1.3　文献排除标准
　　(1)有遗尿症状，但不符合小儿遗尿症诊断标准的文献;(2)仅论述小儿遗尿症诊断和治疗的文献;(3)关于小儿遗尿症的动物实验研究;(4)观察组和对照组两组基线不平行;(5)观察组和对照组均为中医或西医的治疗，或两组中包括中医外治法或针灸推拿疗法，两组中有中西药联合治疗;(6)内服补肾类中药组病例数<30例者，用药总疗程<4周即判断疗效者;(7)统计数据不全的临床研究、摘要、综述、个案报道、经验总结、理论探讨等;符合上述任意一条即予以排除。
　　1.4　文献检索策略
　　1.4.1　数据库
　　中国生物医学文献数据库(197901/201002)、清华期刊全文数据库(197901/201002)、维普期刊全文数据库(198901/201002)，万方中华医学会期刊数据库(198901/201002)、The Cochrane library和Pubmed。
　　1.4.2　中文检索词
　　小儿、儿童、遗尿、遗尿症、尿床、中药、中医、中草药、草药、随机、对照、临床试验。
　　1.4.3　英文检索词
　　children，enuresis，bed wetting， nocturia， nocturnal enuresis， Chinese Medicine，Herbs，Traditional Chinese Medicine，TCM，randomized controlled trial。
　　1.4.4　原文获取途径
　　检索电子期刊全文数据库。
　　1.5　观察指标
　　1.5.1　近期疗效指标
　　参考1995年国家中医药管理局发布《中医药行业标准中医病证诊断疗效标准》遗尿疗效判定标准[2]。(1)治愈：经治疗后未再遗尿;(2)好转：遗尿次数减少，睡眠中能叫醒排尿;(3)未愈：遗尿无变化。
　　1.5.2　远期疗效指标
　　小儿遗尿症的复发率。
　　1.5.3　安全性指标
　　治疗和随访期间发生副反应的患儿数。
　　1.6　文献研究方法
　　按照临床流行病学设计、测量和评价DME(design、measurements and evaluation)方法学的原则和方法，采用广州中医药大学循证医学方法研究课题组制定的、统一规范的《中医药治疗性文献系统评价的质量评价及信息采集表》(简称《评价表》)，对纳入的随机对照临床研究文献进行信息采集。《评价表》的主要内容共分为文献的一般情况、研究方案(包括疾病的诊断标准及纳入标准、排除标准、试验设计方案、组间均衡性，随机化方法，盲法的应用，样本含量，观察组和对照组的干预措施，疗效判定标准，退出和失访病例分析，副反应的记录和分析)、统计学分析、结论推导四个部分。如果文献提供的信息不够全面而不能确定者，通过与有关小儿泌尿系统专家及临床流行病学的方法学专家进行讨论后确定是否纳入。
　　1.7　文献质量评价标准
　　按照Cochrane Reviemers Handbook对RCT的四条质量评价标准[3]进行分析。(1)评价研究的随机方法是否正确;(2)是否做到分配隐藏，方法是否正确;(3)是否采用盲法，方法是否正确;(4)有无失访或退出，如有失访或退出，原因是否描述清楚，是否采用意向性分析(Intention-To-Treat，ITT)。
　　如果4条标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性为最小(A级);如果其中任意一条或多条质量评价标准仅为部分满足，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等(B级);如果其中任意一条或多条完全不满足，则该研究存在相应偏倚的可能性为高度(C级)。纳入研究的方法学质量采用Jadad质量评价法。本研究只纳入Jadad评分≥1分的文献进行分析。
　　1.8　统计学方法
　　应用Cochrane协作网提供的Revman 4.2软件进行数据统计。计数资料用相对危险度(relative risk，RR)以95%的置信区间(confidence interval，CI)表示。若合并研究存在异质性，寻找存在异质性的原因如性别、年龄、不同病程、病情、剂量、疗程、干预方法等，采用亚组分析;若找不到异质性的原因，采用随机效应模型进行Meta分析，若合并研究间无异质性时，采用固定效应模型进行Meta分析。若各临床研究提供的数据不能进行Meta分析，则只对其进行描述性的定性研究。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗图”分析。
　　2　结果
　　2.1　文献检出情况
　　检出内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的临床随机对照试验相关文献55篇，均为中文语种。最终纳入文献8篇[411]。纳入文献质量7篇为C级，1篇为B级，Jadad评分为1分6篇，2分1篇，4分1篇。
　　2.2　纳入文献的一般情况
　　纳入的8篇文献中，各研究样本量为56～300例不等，共纳入遗尿症患儿789例。8篇文献均进行了临床疗效评判，1篇进行了停药后半年临床疗效的判定，1篇进行了停药后半年复发率的比较，1篇进行了停药后3月复发率的比较;2篇进行了治疗前后症状积分比较;1篇测定了治疗前后功能性膀胱容量的变化。1篇描述了副反应，其余均未描述是否进行安全指标检测和有无副反应。见表1。表1　纳入文献的一般情况
　　2.3　纳入文献的质量评价
　　见表2。表2　纳入研究质量评价从表2可以看出，纳入的8篇文献均提及随机，但只有2篇交代为简单随机方法，其中1篇描述为查随机数字表法;分配隐藏均未提及;仅1篇交代为单盲法，其余7篇未提及;8篇均未提及退出、失访、脱落病例;均未提及依从性情况。
　　2.4　疗效分析结果
　　观察组分为补肾组(即疗法和疗程均不限)、单纯中药组、联合疗法(内服中药加行为疗法)组3个亚组。
　　2.4.1　单纯中药组和对照组治愈率分析
　　纳入的8篇文献中有3篇分析了单纯内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的临床治愈率。效应指标为治愈率时，纳入研究存在异质性(P<0.05)，采用随机效应模式。合并单纯内服补肾类中药组的RR为1.01,95%CI为[0.18,18.58]，表明单纯内服补肾类中药治疗小儿遗尿症，治愈率和西医治疗相比差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。图1　单纯中药组和对照组治愈率分析
　　2.4.2　单纯中药组和对照组好转率分析
　　纳入的8篇文献中有3篇分析了单纯内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的临床好转率。效应指标为好转率时，纳入研究存在异质性(P<0.05)，采用随机效应模式。单纯内服补肾类中药组的RR为0.95,95%CI为[0.19,4.73]，表明单纯内服补肾类中药治疗小儿遗尿症，好转率和西医治疗相比差异无统计学意义(P>0.05)。见图2。图2　单纯中药组和对照组好转率分析
　　2.4.3　补肾组和对照组治愈率分析
　　纳入8篇文献均报道了内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的临床治愈率。补肾组又按疗程分为4周和>4周两个亚组。效应指标为治愈率时，纳入研究存在异质性(P<0.05)，采用随机效应模式。合并疗程4周亚组的RR为2.22,95%CI为[0.44,11.23]，观察组和对照组差异无统计学意义(P=0.34)。合并疗程大于4周亚组的RR为0.80,95%CI为[0.19，3.32]，观察组和对照组差异无统计学意义(P=0.76)。比较不同疗程的RR值和95%CI，疗程4周亚组高于疗程大于4周亚组，表明疗程越长，补肾组治疗对小儿遗尿症临床治愈率影响越小。合并所纳入病例，总效应量RR为1.54,95%CI为[0.52，4.51]，表明在疗程4周以上时，内服补肾类中药治疗小儿遗尿症，不管是否联合使用行为疗法，治愈率和西医治疗相比差异无统计学意义(P>0.05)。见图3。图3　补肾组和对照组治愈率分析
　　2.4.4　补肾组和对照组好转率分析
　　纳入的8篇文献均报告了内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的临床好转率。按疗程分为4周和大于4周两个亚组。效应结局指标为好转率时，纳入研究存在异质性(P=0.000 3<0.05)，采用随机效应模式。合并疗程4周亚组的RR为1.05,95%CI为[0.45,2.45]，观察组和对照组差异无统计学意义(P=0.91)。合并疗程大于4周亚组的RR为1.33,95%CI为[0.38，4.64]，观察组和对照组差异无统计学意义(P=0.65)。比较不同疗程的RR值和95%CI，疗程大于4周亚组的高于疗程4周亚组，表明疗程越长，补肾组对小儿遗尿症临床好转率影响越大。合并所纳入病例，RR为1.15，95%CI为[0.60,2.20]，观察组有效率和对照组相比差异无统计学意义(P=0.68)。表明疗程大于4周者不管内服补肾类中药是否联合行为疗法，其对遗尿症好转率的影响大于西医组;但综合两个亚组情况，补肾组和西医组相比治疗小儿遗尿症的好转率差异无统计学意义(P>0.05)。见图4。图4　补肾组和对照组好转率分析
　　2.4.5　联合观察组和对照组治愈率分析
　　纳入的8篇文献中有5篇分析了联合治疗(内服中药加行为疗法)小儿遗尿症的临床治愈率。效应指标为治愈率时，纳入研究存在同质性(P=0.34)，采用固定效应模式。联合观察组的RR为2.33,95%CI为[1.46,3.71]，观察组和对照组差异有统计学意义(P<0.05)。表明联合观察组治疗小儿遗尿症，治愈率优于西医组。见图5。图5　联合观察组和对照组治愈率分析
　　2.4.6　联合观察组和对照组好转率分析
　　见图6。图6　联合观察组和对照组好转率分析图6可见，纳入的8篇文献中有5篇分析了联合治疗(内服中药加行为疗法)小儿遗尿症的临床好转率。效应指标为好转率时，纳入研究存在同质性(P=0.47)，采用固定效应模式。联合观察组的RR为0.93,95%CI为[0.58,1.47]，观察组和对照组差异无统计学意义(P>0.05)。表明联合观察组治疗小儿遗尿症，好转率和西医治疗相比差异无统计学意义(P>0.05)。
　　2.4.7　治疗前后症状积分比较分析
　　纳入的8篇文献中仅2篇对遗尿、面色、神疲、畏寒、睡眠深度、食欲、大便等治疗前后的积分进行了比较。1篇结果显示：治疗前症状积分比较，两组比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗前后症状积分比较，观察组与对照组比较差异有统计学意义(P>0.05)。观察组、对照组治疗前后比较差异均有统计学意义(P<0.05)。另一篇只做了各组自身治疗前后症状积分的比较，观察组各症状积分均有明显降低，对照组只明显减少遗尿次数和减轻睡眠深度，其余症状积分治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。因纳入的文献数量少，无法进行Meta分析，不能肯定内服补肾类中药改善患儿遗尿等症状的疗效优于西医治疗。
　　2.4.8　副反应发生率比较
　　纳入的8篇文献中仅有1篇提及了对照组副反应发生的情况，未分析出现副反应的原因。其他文献未描述是否进行安全性检测及是否发生副反应。无法进行Meta分析，不能评价内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的安全性。
　　2.4.9　随访结果分析
　　纳入的8篇文献中3篇随访了停药后的复发率，停药1、3、6个月后的复发率观察组均优于对照组。1篇进行了停药3个月后功能性膀胱容量的比较，观察组明显升高且大于对照组。但所纳入文献数量少，无法评价观察组的远期疗效。
　　2.5　发表性偏倚
　　见图7,8。图7　联合观察组与西医组随机对照治愈率的漏斗图图8　联合观察组与西医组随机对照好转率的漏斗图从图7、8可以看出，2个漏斗图均不完全对称，表明纳入的文献存在一定的发表性偏倚。
　　3　讨论
　　由于数据库及文献检索方法、语种的局限性，在文献检索、查询过程中可能有遗漏，对结果会产生一定的影响。有关内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的文献的数量在逐年增加，质量和可信度也有所提高;但高质量、大样本、多中心的随机对照试验较少，缺乏严谨合理的方案设计和严格的质量控制标准。8篇文献均未提及样本含量的估计依据，这将影响试验的严密性和可行性。本研究纳入的8篇文献中仅2篇表示使用简单随机方法，其余6篇仅提到“随机”二字，但没有具体描述随机化的方法及进程，无法判断随机分组是否正确，影响该研究的可信性。本研究纳入的文献均未提及分配隐匿，其结果可能存在选择性偏倚和测量偏倚;且均未提及退出和失访病例，更未说明失访或退出的原因、未进行ITT分析，不利于对疾病的真正效果、远期疗效进行观察。纳入文献最后进入Meta分析的不多，不能完全代表内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的疗效水平。本研究中所纳入文献可能存在发表性偏倚，以至于夸大联合观察组治疗小儿遗尿症的疗效;但分析漏斗图时文献数量较少，故结果不能完全代表目前临床治疗小儿遗尿症的情况。同时发表偏倚的存在，也不能排除内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的阴性试验结果未得以发表的可能。
　　本研究结果显示，内服补肾类中药治疗小儿遗尿症有其一定的作用，体现在中药和行为疗法联合使用时治愈率优于西医对照组，补肾组(不限制中药是否联合行为疗法)随着疗程的延长(>4周)对好转率的影响大于西医对照组。但内服补肾类中药治疗小儿遗尿症也有其局限性，如补肾组、单纯中药组的治愈率和好转率与西医相比差异均无统计学意义(P>0.05);联合观察组的好转率亦和西医组疗效相当。补肾类中药治疗小儿遗尿症的其他效应指标(如治疗前后主要症状积分和功能性膀胱容量的变化、治疗后复发率等)均有正面影响，但文献数量太少，无法进行Meta分析，所以尚不能肯定中医内服法在改善以上疗效指标的疗效优于西医治疗。
　　综上，现有的临床实验尚不能为内服补肾类中药治疗小儿遗尿症的有效性和安全性提供足够的依据，有待高质量、大样本、多中心的RCT的进一步证实，为临床治疗提供科学依据。
　　【参考文献】
　　[1]　中华儿童保健学会心理行为发育学组.遗尿症的诊断与治疗常规[J].中华儿童保健杂志，1997,5(3)：209210.
　　[2]　国家中医药管理局.中华人民共和国中医药行业标准?中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994：86.
　　[3]　胡泉，叶学锋，涂翔，等.IgA肾病血尿的中医药治疗Meta分析[J].时珍国医国药.2010,21(8)：21262127.
　　[4]　胡爱霞.遗尿方治疗肾阳虚型小儿遗尿症的临床与实验研究[D].湖北中医药大学，2010.
　　[5]　李娟.加味缩泉汤结合膀胱训练治疗小儿遗尿症52例[J].现代中西医结合杂志，2010,19(17)：21352136.
　　[6]　万力生，范红霞.温肾止遗合剂治疗小儿遗尿症的临床观察[J].中医药学刊，2004,22(10)：18851886.
　　[7]　王丽梅，梅明，郭丽.开合丸治疗小儿原发性遗尿34例疗效观察[J].河南中医，2004,24(10)：45.
　　[8]　王建平.宣肺补肾汤治疗小儿遗尿疗效观察[J].实用中医药杂志，2010,26(12)：830.
　　[9]　毛梅仙.止遗汤结合膀胱功能训练治疗小儿遗尿症32例[J].浙江中医药大学学报，2009,33(6)：839.
　　[10]　陈新.中药治疗小儿遗尿症44例临床疗效观察[J].西南军医，2004,6(4)：37.
　　[11]　吴杰妍.中药治疗小儿遗尿症的疗效观察[J].光明中医，2008,23(4)：460461.
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