NEJM：维甲酸+三氧化二砷治疗低/中危急性早幼粒细胞白血病或优于标准方案

全反式维甲酸(ATRA)联合化疗是急性早幼粒细胞白血病(APL)的标准疗法，治愈率可超过80%。而三氧化二砷联合ATRA或单药治疗的早期研究已经显示出其高效和减少血液学毒性的特征。意大利罗马Vergata大学的Francesco Lo-Coco博士等人的研究显示，与ATRA–化疗相比，ATRA–三氧化二砷治疗低至中危APL患者至少具有非劣效性，甚至优于前者。他们的论文发表于国际权威杂志NEJM 2013年7月份在线版上。

研究人员展开了一项3期、多中心试验对ATRA加化疗与ATRA加三氧化二砷治疗低至中危APL患者（白细胞数目≤10×109每升）进行比较。患者随机分组分别接受ATRA加三氧化二砷诱导并巩固治疗或标准化ATRA加去甲氧基柔红霉素诱导治疗继以三轮ATRA加化疗巩固治疗和低剂量化疗加ATRA的维持治疗。研究定义为非劣效性研究，标准为2年2组无事件生存率组间差异不超过5%。

结果显示，ATRA加三氧化二砷治疗组的所有可评估的77例患者均获得完全缓解，而ATRA–化疗组的79例患者中则有75例获得完全缓解 。中位随访期为34.4个月。ATRA–三氧化二砷治疗组的2年无事件生存率为97%，与之相比，ATRA–化疗组则为86%。ATRA–三氧化二砷组的总生存率也更佳。与ATRA–化疗组相比，ATRA–三氧化二砷组与更少的血液学毒性和更少的感染及更多的肝脏毒性相关。

由此得出结论，与ATRA–化疗相比，ATRA–三氧化二砷治疗低至中危APL患者至少具有非劣效性，甚至优于前者。(ClinicalTrials.gov number, NCT00482833.)

随刊述评：

急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓细胞白血病的一个独特的亚型，以异常髓细胞、危及生命的出血综合征及染色体易位（15；17）为特征。APL曾经被认为是白血病恶性程度最高的一种类型。20世纪70年代引入的以蒽环霉素为基础的化疗手段后可使其完全缓解率达到70%，长期生存率达到35%~45%。20世纪80年代全反式维甲酸（ATRA）给APL带来了一场革命——缓解率超过90%。APL开创了靶向疗法之先河。在发达国家，标准的ATRA加化疗的无事件生存率超过了70%，在发展中国家为50%左右。

20世纪70年代，三氧化二砷在中国已经被用于包括APL在内的癌症治疗中，并且在90年代，又开发出一种治疗APL的新方案。目前，ATRA联合三氧化二砷在初诊APL的患者中需继以化疗，才能使5年无病生存率达到90%。从机制上来看，ATRA靶向作用于PML-RARA的维甲酸受体α部分（RARA），而三氧化二砷结合于PML部分的RBCC区域。ATRA与三氧化二砷的协同效应似乎是由于PML-RARA降解及白血病干细胞的清除。这些结果提出了一个问题：对于有相对较好预后的APL患者来说，ATRA联合三氧化二砷疗法可以在无化疗的情况下作为靶向治疗手段单独使用吗？

Lo-Coco等人完成的多中心随机Ⅲ期临床试验揭晓了答案，他的一系列报道称，临床观察及通过RT-PCR检测PML-RARA转录试验显示，ATRA联合三氧化二砷疗法可清除大部分患者的白血病细胞。此外，与ATRA联合化疗组相比较，ATRA联合三氧化二砷组有明显更低的血液毒性及更少的感染发生。尽管肝毒性作用及QT间期延长在ATRA联合三氧化二砷组更明显，但是在暂时停用三氧化二砷或ATRA，抑或二者均停用时，肝毒性作用即消失。

尽管该试验首次显示通过协同靶向治疗的方法可彻底治愈APL，但仍然存在一些顾虑。首先，该研究的随访期不够长(中位随访期34.4个月)，且试验并未提供超过2年的生存率数据。

其次，目前APL风险分层系统（低、中、高危）仅仅基于白细胞计数和血小板计数。随着新基因标记物的发现，临床特征明显的低至中危APL患者群体可提前预测预后不良者，这有助于进一步精准的患者分层。

第三，在治疗药物起效前即死亡，即早期死亡病例常发于高危患者当中，建议使用多学科综合的方法解决这个问题。

信源地址：http://www.nejm.org/action/clickThrough?id=5248&url=%2Fdoi%2Ffull%2F10.1056%2FNEJMoa1300874%3Fquery%3Dfeatured_home&loc=%2F