发现儿童肿瘤的发生机制和治疗靶点

　　发表在《美国科学院院刊》7月版的一项研究中，研究者发现了儿童肿瘤之谜的一条缺失信息。全国儿童医院研究所儿童肿瘤和血液病研究中心高级助理研究员Changxian Shen博士和该中心主任Peter Houghton博士发现了一些儿童实体瘤早期发生的一种机制和未来儿童肿瘤治疗的靶点。

　　在正常细胞中，检控点能促进细胞在复制之前对受损DNA进行修复。很多研究者都认为，在这些检控点被跳过或受到抑制时，肿瘤细胞能旺盛生长，如突变的细胞能够存活并快速繁殖一样。受损细胞的累积增多会导致很多儿童肿瘤实体瘤的形成，如横纹肌肉瘤、成纤维细胞瘤和骨肉瘤等。

　　在《美国科学院院刊》发表的这项研究中，沈医生和Houghton医生发现对一修复检控点和其各控制通路之间的某个特殊反馈回路进行抑制可促进肿瘤的生长。

　　“我们之前的研究已表明DNA损伤检控点蛋白ATM咋U大部分小儿实体瘤患者中的水平都较低，” Houghton医生说，“问题是这是什么原因呢？” Houghton医生还是俄亥俄州立大学医学院的一名员工。

　　该研究显示很多问题都可能会引起小儿实体瘤的发生，首先，一种被称为mTOR的通路可以对致癌基因的生成进行调节，使细胞生成过量的两种微小RNAs；这些微小RNAs反过来可以抑制ATM的合成，增加细胞启动损伤检控点的难度。ATM水平较低又使mTOR通路持续生成微小RNAs，进一步减少ATM调节的检控点活性。当微小RNAs使细胞的损伤检控点活性减弱时，检控点就不能有效地防止突变细胞的增殖。

　　通过建立这种关联，沈医生和Houghton医生识别出了小儿肿瘤早期形成的一种潜在解释和肿瘤新疗法的一个潜在靶点，肿瘤的早期生长看似是由细胞快速绕过损伤检控点造成的，而成人的肿瘤生长是损伤逐渐积累所致。未来可以帮助增加ATM检控点活性和对抗微小RNAs过度生成的治疗手段或许可以降低小儿肿瘤癌变的生长速度或阻止该过程的发生。

　　“这些研究结果不仅有助于我们理解儿童中某些肿瘤的早期发生，而且有助于我们理解为什么很多实体瘤都对损害DNA的药物和电离辐射高度敏感，” Houghton医生说，“还可以解释在这些治疗手段不能治愈的儿童中为什么会产生疗法抵抗，也即ATM抑制造成的快速突变率。可能的原因是，导致药物或辐射抗性发生的各突变率可通过靶向作用mTOR降低。”