核苷（酸）类似物抗HBV需建立终身治疗理念

究竟能否通过核苷类药物长期治疗而彻底清除HBsAg，一直是倍受关注的问题。有关核苷/核苷酸类似物治疗过程中HBsAg长期动力学的资料非常有限。下面这项研究评估了慢性乙型肝炎患者生存期内是否有望接受有限疗程核苷/核苷酸类似物治疗。具体内容：

　　研究设计

　　对采用核苷/核苷酸类似物多个不同治疗方案的慢性乙型肝炎患者，进行了中位时间为102个月，即8.5年（四分位数间距为88～119月）的长期随访。根据HBV DNA和HBsAg水平的长期动力学数据建立数学模型，推算抗病毒治疗中HBV DNA不可测患者清除HBsAg的时间。

　　研究结果

　　抗病毒治疗之后，大多数患者的HBsAg水平持续缓慢下降，呈三种模式：（1）HBV DNA可测和不可测阶段均下降；（2）仅在HBV DNA不可测阶段下降；（3）仅在HBV DNA可测阶段下降。HBV DNA达到不可测时的HBsAg平均滴度为3.29±0.49log10IU/mL，平均斜率为-0.007±0.007log10IU/月，即年平均下降值为0.084log10IU。据此计算出相应的清除HBsAg中位时间为52.2年（四分位数间隔为30.8～142.7）。

　　结论

　　本研究对接受强效核苷/核苷酸类似物治疗方案的慢性乙型肝炎患者进行了很长时间的随访。随访结果提示，在患者生存期内，即使HBV 复制得到良好抑制，仍无可能清除HBsAg。因此，绝大多数HBV感染者需要终身治疗。

　　【专家点评】
点评专家：上海第二军医大学长征医院感染科 缪晓辉

　　在2012年版《欧洲肝病学会临床实践指南：慢性乙型肝炎病毒感染的管理》中，将慢性乙型肝炎治疗终点分为理想治疗终点、满意治疗终点和次满意治疗终点。其中有关“理想治疗终点”的具体描述如下：HBeAg阳性和阴性患者在停药后HBsAg持久消失，伴或不伴有抗-HBs血清学转换。这是首次将HBsAg的清除作为治疗终点而提出。

　　冠以“理想”，意味着达到该终点的难度很大。运用聚乙二醇干扰素α抗乙肝病毒治疗，在理论和实际上均可以在部分患者达到清除HBsAg甚至抗-HBs血清学转换的目的。然而干扰素抗乙肝病毒的机制之一是清除感染肝细胞，如此，细胞核内的cccDNA以及整合到宿主染色体的乙肝病毒基因序列则可能随感染肝细胞一起被清除，因而干扰素疗法被称为“有限疗程”。而核苷类药物的抗病毒机制是抑制肝细胞内的乙肝病毒复制，究竟能否通过核苷类药物长期治疗而彻底清除HBsAg，一直是倍受关注的问题。本研究的主要目的就是要回答这个问题。

　　作者对采用多种核苷/核苷酸类似物有效方案长期抗病毒治疗的HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者，长时间观察其血清HBsAg水平动力学特征，并与HBV DNA水平作对比。在此基础上建立了数学模型，计算出核苷类药物抗病毒治疗后清除HBsAg的中位时间为52.2年！作者还特别指出，HBsAg的产生，不仅来自于HBV感染性颗粒，更多的是来自于cccDNA转录后的翻译产物，以及整合到宿主细胞染色体的HBV序列转录后翻译产物，因此HBsAg的清除与HBV DNA的消失不呈平行关系。作者得出的结论是：核苷类药物抗病毒治疗不可能是有限疗程，而需要终身治疗。

　　核苷类药物抗病毒治疗有效者，清除HBsAg需要52.2年，这个数据再次给我们以深刻的提示：抗病毒治疗是一个长期的过程，就目前可供使用的核苷/核苷酸类似物抗病毒治疗方案而言，建立终身治疗的理念是很有必要的。

来源：缪晓辉博客