认识儿童肌肉疾病：抗肌萎缩蛋白病

复旦大学附属儿童医院 李西华

抗肌萎缩蛋白病包括Duchenne型肌营养不良（DMD）和Becker型肌营养不良（BMD）。DMD是目前人类已知疾病中最大、最复杂的基因缺陷所导致的，一种随着年龄增加全身肌肉呈进行性消耗和运动功能减退的致死性X伴性隐性遗传性肌肉病，已被列入罕见病范围。患儿通常3~4岁开始步态异常、10~12岁起逐渐丧失行走能力、20~30岁间死于心肺功能衰竭，到目前尚无有效的根治手段。 该病发病率为每3500个新生男婴中就会有1例患DMD者，估计目前国内累计患者已达近10万人。因此，我国已是世界上DMD患者人数最多的国家之一。以下就抗肌萎缩蛋白病的防治进行简要介绍。

DMD的发现及探究

早在1861年，法国医生Duchenne对13例出现进行性肌无力的男性患者进行了详细的描述。患者通常儿童时期起病，肌无力最初累及下肢和腰部肌肉，伴随着某些肌肉的肥大，并用针刺活检的方法对患者的肌肉组织进行分析，发现有大量的结缔组织和脂肪组织增生。在1868年Duchenne发表了“假肥大性或肌硬化性肌肉麻痹” 的权威性论文。

1879年，高尔斯（Gowers）对21例病例进行临床观察，并回顾100个病例的描述。他发现并作图描述了受疾病影响的男孩通过双手支撑在双腿上，从地上站起的特殊方式，即Gowers征。

1955年，德国神经内科医生贝克尔（Becker）和基尔纳（Kiener）描述了一些和DMD具有类似特点的病例，但症状较轻，发病年龄比DMD晚，进展速度更慢。于是Becker提出存在一种良性X连锁肌营养不良，即BMD，并认为DMD和BMD均系同一种病因所引起。

1959年，埃巴特•苏吉托（Ebashi Sugita）发现了DMD/BMD血清肌酸激酶（CK）显著增高，成为诊断本病的生化指标。1973年，杜博维茨（Dubowitz）等提出DMD/BMD的肌肉组织病理学的特征是再生纤维和大量高浓缩肌纤维。

1986年，莫纳科（Monaco）等人采用定位克隆方法分离到抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因得到第1个cDNA片段。1987年凯宁格（Koening）等人又克隆到抗肌萎缩蛋白基因全长的cDNA，同时，刘易斯•孔克尔（Louis Kunkle）研究小组明确了抗肌萎缩蛋白基因缺陷与抗肌萎缩蛋白病的对应关系。

抗肌萎缩蛋白基因跨越2400 kb，其基因组长度约占人基因组的0.1%、X 染色体的1.5%，由79 个外显子和78 个内含子构成，整个基因内含子序列占99%。 抗肌萎缩蛋白基因编码蛋白为427kDa ,位于肌细胞膜的内层肌细胞膜磷脂双层结构中，连接着胞外细胞外基质（ECM）和胞内丝状肌动蛋白（F-actin）组成的细胞骨架蛋白，与肌营养不良蛋白聚糖（dystroglycans）、肌聚糖蛋白（sarcoglycans）和互养蛋白（syntrophins）三种糖蛋白共同构成了多分子复合物DGC（dystrophin associated glycoprotein complex）。在这个复合物中， 抗肌萎缩蛋白对维持肌细胞膜的完整性、肌力的产生和传递起着关键的作用。当抗肌萎缩蛋白基因发生缺陷,使肌细胞膜下抗肌萎缩蛋白不同程度的丢失，则会导致骨骼肌纤维变性、坏死和再生为主要特点的病理改变（图1）。

来源：中国医学论坛报