ALK抑制剂耐药机制及未来展望

下一代ALK抑制剂正在研发中，目标人群是逐渐对crizotinib耐药的患者。研究人员正在收集接受crizotinib患者的耐药突变谱的数据。

作为麻省总医院胸部肿瘤中心的主治医师、哈佛医学院医学助理教授、麻省理工学院David H. Koch综合癌症研究所的临床调查者，Shaw教授探讨了肿瘤耐药机制和未来数年有望广泛使用的下一代ALK抑制剂。

大约3%到5%的NSCLC患者存在ALK基因重排。作为结构上与ALK相关的酪氨酸激酶受体，ROS1的重排也为人们所发现。“迄今已公布的数据显示critotinib对ROS1阳性患者是有效的，” Shaw说道，“该药尚未被批准用于ROS1重排的NSCLC，但是肿瘤学家应该意识到NSCLC中ALK和ROS1都是重要的分子靶点。”

依赖这两种基因的肺癌患者特点为：发病年龄较之其他类型肺癌患者年轻10岁，且属于体重轻或者非吸烟者，病理类型通常是腺癌。

在早期研究中36例ROS阳性患者接受crizotinib后均有不同程度的治疗反应。中位无进展生存期尚未到达。不足10%的ALK阳性患者出现对crizotinib内源性耐药，而ROS阳性患者中类似的内源性耐药事件尚无报道。

尽管crizotinib疗效确切，在某些时间点，特别是开始治疗9到12个月时，患者会发生耐药。目前已经发现了ALK激酶自身次级突变谱，最常见的是L1196M“管家”基因突变。ALK融合基因扩增也被发现。在近三分之二的耐药患者中，没有发现ALK耐药突变，其他信号通路，如EGFR通路激活可能介导了crizotinib耐药。

shaw教授指出，理解这些耐药机制有助于加快下一代ALK抑制剂的研发，正进入临床的下一代ALK抑制剂主要使用对象是对crizotinib耐药的ALK阳性的NSCLC患者。这些药物中的多数同时也针对ROS1基因重排。

到目前为止，次级ALK基因突变对新型ALK抑制剂也表现出不同程度的反应。研究进展最为迅速的当属LDK378（诺华）和alectinib（罗氏）。

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基于II期的阳性数据，两项III期试验正在验证LDK378的疗效，研究对象分别是初治患者和之前已接受化疗和crizotinib 的患者。该药对ALK和ROS1均有拮抗活性。Alectinib选择性针对ALK而不包括ROS1，在初治的日本NSCLC患者中显示出很高的反应率。这两种药物对脑转移瘤都有效。

展望未来，研究人员面临的下一个问题是提前使用这些新型的ALK抑制剂能够能否延长肿瘤耐药时间，以及如何克服针对这些新药发生的耐药。