【综述】靶向HIV潜伏的药物：让消灭HIV更近一步

尽管高活性的抗逆转录病毒治疗（HAART）可以成功地将血浆中HIV-1的水平降至临床检测限以下并扭转疾病进程，但是在静止CD4+ T细胞中存在的HIV-1潜伏库对于HIV-1的消除仍然是一个主要障碍。因此激活潜伏库就成为消除HIV感染的重要策略。2013年6月Xing博士及其同事于在 Drug Discovery Today 上发表的一篇综述中介绍了目前消除HIV的小分子潜伏逆转类药物，讨论了其治疗机制，治疗优势及局限。

在T4细胞中的HIV

文章中指出，HIV-1维持自身潜伏涉及多重机制，主要通过抑制转录来完成。这些机制包括与宿主转录因子的胞浆隔离及表观遗传修饰如组蛋白的去乙酰化，组蛋白甲基化以及DNA甲基化。因此，制定针对这些机制的策略，设法激活潜伏库就成为研究者们探索的目标。

理想的抗HIV-1潜伏的药物应当具有高效的激活潜伏的前病毒的能力，并且不能诱导T细胞的整体激活，同时具备可接受的药理和毒理性质。下文例举了文中主要讨论的几个抗潜伏的药物。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂

与其他潜伏逆转类药物相比，HDAC抑制剂有许多优点。曾经有研究者对这些化合物进行过广泛的研究，特别是作为抗癌药物。因此其中很大一部分药物的药理和毒理活性都是已知的。至少有13个HDAC抑制剂被用来进行多种目的的临床研究。VPA和伏立诺他已经被FDA批准分别用于神经精神病以及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗。在接受HAART的HIV-1阳性个体中，VPA可以诱导HIV-1从静止的CD4+ T细胞向外生长。然而，没有证据表明VPA可诱导潜伏库的衰变，即使是在与HAART配合的情况下。Givinostat和belinostat已经进入临床实验阶段。Givinostat作为用于治疗青少年先天性关节炎的抗炎药。Belinostat被用于治疗多种癌症。Givinostat的安全性是可以预期的。然而二者的HIV-1潜伏逆转活性只在有限的几个细胞系中进行过测试，应当从主要的细胞模型实验中获取这些化合物更多的信息。

一般说来，HDAC抑制剂不会诱导T细胞活化或细胞因子的分泌。并且也不会上调CD4, CXCR4或者CCR5。这类药物可能的问题是组蛋白乙酰化水平的修饰可能会影响大量基因的表达。另外，HDACs可能并不是这些化合物唯一的靶标。例如，有研究者提出vorinostat的另一机制，包括PI3K/Akt路径的激活。但是，具有高效能，低毒性并在药理方面占优势的HDAC抑制剂在未来很有可能成为对抗HIV-1潜伏的药物。

组蛋白甲基转移酶抑制剂

有报道称HMTs涉及潜伏HIV-1基因转录的抑制。这种抑制通过诱导组蛋白H3K9甲基化来完成。HMTs包括EZH2，SUV39H1以及G9a等。BIX01294是一种G9a抑制剂，它是第一个被报道的可以激活潜伏HIV-1的HMT抑制剂。毛壳素可抑制Suv39H1, 并从带有完整HIV-1前病毒的Jurkat T细胞系中诱导荧光素酶表达。

有趣的是，以上提到的HMT抑制剂与HDAC抑制剂联用后，可以提高前病毒的激活。与HDAC抑制剂相比，HMT抑制剂对于潜伏HIV-1的激活尚在起步阶段。它们的药理活性仍然是未知的，仍然需要在初生细胞上进行实验来评估它们的T细胞活化效应。

DNA甲基转移酶抑制剂

地西他滨（5-aza-2¢-deoxycytidine, aza-CDR）及它的类似物阿扎胞苷（5-azacytidine,Vidazal）都是DNMTs的小分子抑制剂。二者都经过FDA批准，用于治疗骨髓发育异常综合症。地西他滨本身是很弱的潜伏HIV-1诱导剂，但是它与TNF-a酪氨酸激酶抑制剂协同作用显著加强在大多数J-Lat细胞系中病毒的基因表达。这将会促进对DNA甲基化抑制剂与其他种类HIV-1潜伏逆转类药物在更多模型中联合应用的进一步研究。

文章最后总结说，针对不同机制的抗潜伏HIV-1的药物虽然正在逐步研发，但仍然面临很多阻碍。首先，需要实现整个潜伏库的激活。不充分的药物效能或潜伏自身的多因素特性都可能导致不完整的激活。这两个问题可以通过将不同种类的潜伏逆转类药物进行联合应用得以解决。其次，需要密切监测与T细胞相关联的毒性和潜在的风险。最重要的是，潜伏感染的细胞在激活之后很可能通过病毒细胞病效应或宿主细胞溶解机制而没有死亡。在这种情况下，必须将激活策略与杀灭多产的被感染的细胞策略相配合。总之，HIV-1潜伏逆转类药物是前景广阔的，相关的研究正在进行并取得进展，但在真正达到根除HIV的目标之前，仍有重要的问题亟待解决。

原文阅读：SifeiXing, Robert F. Siliciano. Targeting HIV latency: pharmacologic strategiestoward eradication [J]. Drug Discovery Today: 2013, 18(11-12):541-51.