再认识：百年老药地高辛

李艳芳 首都医科大学附属北京安贞医院

地高辛伴随着心力衰竭（心衰）和心律失常的治疗已走过了百年历程。首先，它通过阻断Na＋‐Ca2＋ 交换导致细胞内钙浓度升高，显著增强心肌收缩力，治疗心衰。其二，对心房颤动（房颤）患者来讲，可通过阻断房室传导中迷走神经的影响，减慢房颤的心室率。下面就地高辛的这两个主要治疗方向谈谈对它的现代再认识。

1 地高辛对心衰治疗的再认识

2005年发表在美国J Am Coll Cardiol 第3期的地高辛大规模临床研究DIG 试验，使我们重新审视了这一百年老药在心衰中的治疗地位。DIG 试验入选了6800例收缩性心衰患者，其中50%以上随机进入安慰剂对照的洋地黄试验组，并分成3个高危亚组。结果表明，服用地高辛2年以上的患者，心衰相关的死亡率和住院率明显下降，住院率也显著下降。而且，将心衰特有的事件计入结果后，所有3个高危亚组包括心功能（NYHA ）分为Ⅲ 级或Ⅳ 级，LVEF ＜25% ，或心胸比例＞55% 的患者，事件风险下降也是显著的。

在预先设定的DIG 亚组分析结果中，死亡率在两项益处中的任何一个都没有出现更高的数字，可能源于服用地高辛的患者住院率下降。这与整个试验一级终点全因死亡率的阴性结果相一致。在DIG 试验中，所有服用地高辛的患者同时服用血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂，少部分患者服用了β 受体阻滞剂或醛固酮拮抗剂。对于得到多种神经内分泌阻滞剂治疗但仍然存在心衰症状和体征的患者，应该考虑采用地高辛治疗。但目前的现状是，一些医疗机构中仍然有许多存在心衰症状和体征的患者没有采用地高辛治疗。

DIG 试验表明，洋地黄制剂的应用没有减少全因死亡率，这使得我们不得不重新思考地高辛在心衰治疗中的地位。由于DIG 试验中伴随着神经内分泌阻滞剂的广泛使用，还由于DIG 试验是在统计全因死亡率的时代进行，因此，此药物在人们赞同用于心衰的地位中开始跌落，试验一级终点未达标，导致地高辛不再被推荐作为一线治疗心衰的药物。但心衰治疗指南仍然推荐对于LVEF 降低的心衰患者，尽管常规现代化治疗，症状仍然恶化者、还有不能耐受β 受体阻滞剂的患者可以考虑地高辛治疗。

2 地高辛对房颤治疗的再认识

地高辛治疗房颤已有近半个世纪。全球至少有近三分之一的房颤患者在服用地高辛。但今天用地高辛来控制房颤患者的心脏节律是错误的，结论也是明确的。2002年AFFIRM 试验有关房颤患者节律控制与心室率控制的比较研究显示，无症状房颤患者节律控制不比心室率控制好，对于老年和存在危险因素的患者，在控制死亡率方面，心室率控制与节律控制一样有效，而死亡率与住院治疗次数的差异（医疗费用不同）上，提示心室率的控制可能优于节律的控制，这一结果已发表在2002年第23期N Engl J Med 上。

最近研究者们发表了AFFIRM 试验的后续分析。服用地高辛控制房颤心室率的患者中有高达41%的死亡率，而且在控制了并发疾病和倾向性得分、跨越了性别、有无心衰之后，这一结果仍然存在。研究结果发表在2012年11月27日出版的欧洲心脏病杂志上。

在无症状的房颤队列里，服用地高辛基本上没有好处。地高辛有4个特点。

首先，地高辛是一种治疗窗非常窄的药物，像所有离子激活的抗心律失常药物一样，地高辛过量可引起缓慢或快速的心律失常。

第二，地高辛的药代动力学特点是半衰期长，起效缓慢，通过肾脏排泄，与许多药物存在交互作用，而多数房颤患者并存其他疾病、同时服用其他药物，可能导致血药浓度变化带来的不良反应。

第三，已有的地高辛临床试验有阴性或中性的结果，也有的试验表明地高辛能改善二级终点结果，例如改善生活质量或住院率，但没有试验表明地高辛能够减少全因死亡率。

第四，在地高辛最大的临床试验中看到，只有密切监测地高辛血浓度并保持在低水平时才能看到它的获益。而在现实世界中，要精确控制其血浓度是具有挑战性的工作，因为需要增加一支队伍专门监测地高辛的血浓度。因此，在β受体阻滞剂获取容易、价格低廉的时代，在

2012年欧洲心衰指南已推出依伐布雷定减慢心率的背景下，没有必要广泛使用地高辛。但地高辛仍然有其临床应用价值，在经过选择的病例中，地高辛的获益超过了它的不利，关键是应选择最低剂量，检测其血浓度，目标值为0.5～0.8 nmol/L 。

地高辛需要个体化用药，在需要紧急和短期控制房性快速型心律失常时，地高辛是有效的，特别是在低血压的住院患者中。房颤患者是否需要使用地高辛取决于是否同时存在心衰，如果患者同时存在房颤和心衰，仍然有理由使用地高辛。理论上来讲，对于两者并存的患者，地高辛应该是理想的选择，因为它能够减慢房颤患者的心室率和增强心肌收缩力。

思考题

1. 地高辛通过何种机制增强心肌收缩力？

2. 不伴心衰的房颤患者是否应该服用地高辛来控制房颤的心室率？

来源：中华老年心脑血管病杂志2013年9月第15卷第9期