【专家视点】核苷(酸)类药物多重耐药与干扰素替换治疗

作者 东南大学附属中大医院感染性疾病科 殷国庆

目前，核苷药治疗慢性乙型肝炎，引起耐药变异十分普遍。2008年以来，我们接诊了许多多重耐药的病人，比如：用拉米夫定耐药变异，换用阿德福韦、或加用阿德福韦后又发生耐药，两种药应用后病毒反跳，测序发现两种药变异位点。甚至于发现一些病人，用恩替卡韦1mg (2片）加阿德福韦10mg (1片)，仍旧不能控制病毒，病情继续恶化。核苷药多重耐药是乙肝治疗中的难题。

核苷药多重耐药主要引起以下恶果:

1、肝炎发病，甚至发生重症肝炎、肝衰竭。

2、短时间内发展成肝硬化。

3、一些特殊的变异株伴有病毒表面抗原、C抗原变异。一些特殊的蛋白变异能诱导肝癌。2008年国外学者通过基础研究证实此变异诱导肝癌，其后的临床研究证实了以上发现。我们在临床中也发现，一些特殊的病毒变异株、当伴有表面抗原/表面抗体/E抗原表达异常的病人，肝癌发生率高。

4、耐药变异株的cccDNA可以在肝脏内长期保存。基础研究结果提示：耐药变异株的cccDNA保存超过5年。我的病例证实，6年前发生耐药变异，停此核苷药。6年后用同类药2月就检测到原先的耐药株。因此我猜想：清除耐药变异株可能要10年以上。

2013，国外专家认为：恩替卡韦加替诺福韦联合用药治疗多重耐药，可能有效。但他们只提出了假想，但尚无临床应用的实例。2013年4月，我们用恩替卡韦加替诺福韦治疗一例肾移植病人，他合并的多重耐药。恩替卡韦加替诺福韦联合治疗2月，控制了病毒。但能维持多久，有待观察。

国内核苷药耐药变异已经十分普遍。

引起的原因大约如下：

1、用低耐药基因屏障的药物作为初始用药；

2、间断用药，随意停药；

3、剂量不足，减量用药；

4、不了解核苷药的耐药谱，随意换药；

5、市场上有假药销售。

2008年以来，我们用干扰素替换核苷药，达到停药目的。病人主要选择年轻人，没有肝硬化及其它禁忌症的多重耐药病人。停核苷药后，部分病人再次发病，我们用干扰素多次治疗到达DNA检测不出、E抗原转换，表面抗原下降，停药后病人达到持续性应答反应。

干扰素替换核苷药有特异的处理规程，包括用干扰素种类选择、剂量调整、监测措施、辅助用药选择，等等。如果处理不当，极可能造成病情恶化。此治疗方案技术难度大、风险高，需要病人与医师密切配合，大多数医师尚未掌握关键措施。2013年，有的医师没有掌握治疗方案，贸然用干扰素替换核苷药，造成部分病人病情恶化。因此，需要慎重应用此治疗方案。干扰素替换核苷药给多重耐药治疗提供了一新的治疗方法，希望能给病人带来福音。

2007年前，南京市第二医院的老前辈，孙溪滨主任医师已经用干扰素与核苷药联合应用，治疗耐药变异病例。他将干扰素与已经发生耐药变异的核苷药联合用一段时间后，将核苷药停用，继续用干扰素。我尚不能确定此方法是否孙主任首创。但在此前，我没有看见其它医师用此方法。当看到孙主任治疗方法，我心灵产生极大震撼。遵循孙主任的思路，我们开始用干扰素替换核苷药，摸索多重耐药治疗。上月，孙老先生已经仙辞，他给我们留下了宝贵财富。我在此表达对老先生深深的怀念！

来源：好大夫在线