Lancet Neurol：2013神经病学总结之肌萎缩侧索硬化

每一个花园，都有繁茂的季节。对于工作在肌萎缩侧索硬化（ALS）及神经肌肉疾病专科的临床医生和科学家来说，也许现在是时候考虑，漫长的冬季过后，春天来临，还将带来富有成果的夏天，特别是对新的治疗方法和治疗途径来说。

对Duchenne型肌营养不良（DMD）患者进行的有关糖皮质激素疗法的大型前瞻性多中心研究的结果证实了很多的临床裨益，同时划定了针对副作用的治疗。这一纵向设计，经过了4年治疗期，确定了一个潜在的标准——采用间歇性治疗方案的DMD患者的健康状况下降最快，而采用每日治疗方案的患者的中度及重度副作用变得更加明显。重要的是，这项研究开创了一个框架以引导DMD患者及其家属的知情选择，并提供了一个机制以促使目标性监测的实现。

关于ALS的神经肌肉电位，一种理论指出，病前的体育运动在某种程度上构成了复杂性ALS难题的一部分。有些人认为，容易得ALS的往往是那些经常从事大量运动和进行长期健身的人。一些以锻炼为重点的职业（如职业足球和军事服务）相比于久坐不动稍多的职业，与ALS的高发病率更具相关性。较低的体重指数也似乎是导致ALS的常见因素。鉴于这些研究结果，一项基于人群的大型研究将重点放在有充足闲暇时间做运动且ALS风险增加的人身上。然而，有观点称ALS和职业性体力活动之间几乎没有关联——剂量-反应关系的缺乏表明：体力活动增加本身并不能导致ALS，而提升身体素质的基因图谱或生活方式似乎是增加ALS发展敏感性的基础。

根据这些预病态相关性的解释，线粒体功能障碍已被提及在复杂性神经退行性级联中起着作用。虽然线粒体损伤已被认为是一种致病机制，但一项大型国际3期临床试验提示，氧化磷酸化有效性的转变并没有展现出临床裨益。

在ALS领域所有正在发展的研究潮流中，最先进的主题也许是核蛋白错误的统一病理性信号的出现。C9ORF72 基因非编码区核苷酸六聚体的重复扩张是ALS及额颞叶痴呆相关病症的已知最常见的基因异常。

这些基因的研究突破，与更好的理解ALS与FTD重叠序列相结合，能勾勒出ALS作为一种系统退化疾病模型。反过来，这一模型能指导我们对ALS如何传播及疾病如何发展的理解。神经影像学标记已经被作为跟踪疾病发展的潜在标记物。在最近的神经影像学进展方面，一些前瞻性研究利用全脑磁共振波普分析测量方法鉴定了ALS患者整个脑皮质脊髓束中较低的N-乙酰天门冬氨酸。从临床角度看，扫描时发现有轻度残疾的ALS患者比重度残疾患者的脑皮质脊髓束中具有平均较高浓度的N-乙酰天门冬氨酸，为这一技术发展成为跟踪疾病进展的稳健的生物标记物提供了希望。

尽管ALS基因学具有突破性进展，但C9ORF72蛋白在神经退行性变的作用尚不确定。涉及动物模型重复扩张的复制非常困难，特别是考虑到这一事实：大多数ALS患者具有非常多的重复序列以至于很难进行人工表达。

为了解决这一问题，近期的研究利用从 C9ORF72 ALS患者体中诱导性多能干细胞分化出的神经元，为一概念提供分子、生物化学和功能性的支撑：有害的RNA功能获得在ALS神经退行性变的核心中起作用。或许更为关键的是，反义寡核苷酸治疗似乎能选择性的阻止核苷酸六聚体的扩张而不降低C9ORF72 RNA 水平，这一过程可能因此使疾病病理减到最小。如果这些研究结果可以复制，知识的进展将迎来新的春天，其中反义引物和改善药效的标记物将促使ALS更有效治疗的发展。

编译自：ALS and neuromuscular disease: in search of the Holy Grail.The Lancet Neurology