郭艺芳：降胆固醇治疗策略的争议何在？

河北省人民医院 郭艺芳

美国成人降胆固醇治疗新指南颁布后，在国内外学术界引起广泛争议。利用此长微博，我谈谈自己的观点。这是我本人的纯学术观点，欢迎批判，但请附带证据。

1．争议的焦点

在于对于心血管病患者及其高危人群是否应该更为积极的应用大剂量、高强度他汀治疗？

2．争议的起源

临床研究证据的不足以及现有证据的不一致性。

3．争议的本质

“降胆固醇是硬道理”还是“他汀治疗是硬道理”？“大幅度降胆固醇是硬道理”还是“大剂量高强度他汀治疗是硬道理”？

百年学说“胆固醇理论”可否作为理解降胆固醇治疗与心血管获益的理论基础？（胆固醇理论的核心要旨：胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有动脉粥样硬化病变。基于此理论，无论采取何种方式，只要能够安全显著的降低胆固醇水平就可以达到心血管病一级预防和二级预防的目的。）

4．已经肯定的问题

常规剂量他汀治疗可显著改善高胆固醇血症以及心血管病患者及其高危人群的心血管预后。证据基础：4S等多项降脂治疗临床试验以及Mills EJ等2008年JACC荟萃分析与Brugts JJ等2009年BMJ荟萃分析。

5．现行降胆固醇治疗目标值的依据

2004年部分更新的ATP3指南以及此后多种欧美国家指南均建议将LDL-C＜l.8mmol/L做为心血管风险极高危患者的降胆固醇目标值。其主要依据是HPS研究与PROVEIT研究。

6．增加他汀剂量能否更多获益？

与常规剂量他汀相比，IDEAL研究与TNT研究提示应用高强度大剂量他汀可更为有效的降低主要心血管事件复合终点的发生率。

7．对上述临床研究证据的解析

在针对急性冠状动脉综合征患者所进行的两项代表性的研究中，PROVEIT-TIMI 22显示强化他汀治疗可以显著降低主要复合心血管终点事件发生率。但进一步分析可见，其主要终点发生率的降低主要是由血运重建与不稳定心绞痛住院等“软”终点所驱动的，诸如全因死亡、冠心病死亡、心肌梗死和卒中等“硬”终点事件并未减少。A to Z试验则发现与标准治疗组相比，强化他汀治疗并未能显著降低主要终点事件危险性，但显著增加了肌病发生率。以TNT和IDEAL为代表的针对稳定性冠心病患者进行的强化他汀治疗试验亦同样如此：TNT研究显示强化他汀治疗组主要复合终点事件发生率显著降低（虽然最值得关注的“硬”终点心血管死亡率未显著减低），而在IDEAL研究中强化降胆固醇组患者主要终点事件发生率并未呈现统计学显著性下降。由此可见，迄今关于强化他汀治疗与临床获益的证据仍算不上“确凿”。目前对于强化他汀治疗策略的争议主要源自于现有证据的模糊与不足。

8．进一步降低胆固醇水平能否获益？

2010年CTT荟萃分析表明，降低LDL-C幅度与心血管事件减少之间存在着明显的量效关系，且这种量效关系不依赖于基线LDL-C水平。即便基线LDL-C＜2.0mmol/L的患者，经过降胆固醇治疗（主要是他汀治疗）同样具有相似幅度的获益。这一荟萃分析为2011年ESC/EAS指南继续推荐LDL-C＜1.8mmol/L的目标值提供了支持。然而，由于该荟萃分析所纳入的研究中主要是他汀治疗试验，仍然不能回答“强化他汀治疗是硬道理”还是“强化降胆固醇是硬道理”这一关键问题。

9．如何破解当前困局？

一个可行的方法是按照IDEAL或TNT的研究设计，比较常规剂量他汀治疗与常规剂量他汀加胆固醇吸收抑制剂依折麦布治疗对心血管高危患者主要终点事件的影响。现己证实，他汀加依折麦布可以显著降低LDL-C水平，且不增加安全性事件风险。倘若：与常规剂量他汀治疗相比，他汀加依折麦布在强效降低LDL-C的同时能够与大剂量他汀治疗具有相似幅度的获益，则可证实强效降胆固醇是硬道理；倘若LDL-C显著降低而终点事件未显著减少，则说明大剂量他汀是硬道理。于是，关于大剂量强化他汀治疗的争议可在很大程度上得以解决。

例如设计这样一项样本规模足够大的研究：阿托伐他汀（10-20mg)PK阿托伐他汀（10-20mg）联合依折麦布（10mg）的随机化对照的临床终点试验，其结果将会很有说服力。

说到这里，一些朋友可能会想到SHARP研究。该研究表明，与辛伐他汀20mg相比，联合应用辛伐他汀（20mg）与依折麦布可以大幅降低LDL-C水平，同时显著降低慢性肾病患者主要心血管终点事件发生率。应该说这一研究具有重要启示。然而，该研究所针对的目标人群是慢性肾病患者，倘若其受试者是一般冠心病患者或其高危人群则更有说服力了。因此仅根据这一研究仍不能证实强化降胆固醇是硬道理。

10．小结

说来说去，因为现有证据不够全面，目前难以得出肯定性结论，只能继续争议下去了……。谁有能力、有钱、有兴趣、有勇气完成一项我刚提到的临床研究，对于进一步完善现行的降胆固醇治疗策略、化解目前的争议将会是功德无量的。

以上言论仅代表个人观点。

微博热议

@曹蕾Lexie：郭老师，IMPROVE-IT研究，ACS人群中，辛伐他汀40mg对照辛伐他汀40mg联合依折麦布10mg，预计2014年9月发布结果〜

@郭艺芳心血管：回复@曹蕾Lexie:是的，在我执笔的胆固醇吸收抑制剂专家共识中就表达了对此研究的期待。谢谢！

@郭艺芳心血管：2014年即将揭晓的临床试验中，IMPROVE-IT研究很值得关注。该研究旨在比较ACS患者应用辛伐他汀或辛伐他汀联合依折麦布对硬终点事件的影响。如联合用药组获益显著，则说明降胆固醇是硬道理;若两组获益相似,则说明他汀是硬道理。这将在很大程度上平息对美国胆固醇新指南的争论。该研究结果预期将于9月份公布。

@内分泌e医生：郭教授的最后一个问题，正是昨天晚上我和@懒道人 @魉皇鬼无用 在胡大一教授【对我国血脂异常干预的建议】一文后的讨论重点内容，也是近几年困惑的一个问题。为什么贝特类、烟酸等即使降低了LDL，也没有进一步减少心血管风险？

@吕平在北京：为郭主任的临床试验梦想而奔走相告！

@全科医生马岩：胆固醇治疗的来龙去脉。全科医生学习一下。

@枫叶的脚步：美国胆固醇的指南讨论的很火。遗憾这个指南里对国内一款正在美国做2期临床研究的药物置之不理，仿佛是一块宝，到了美国就成了卖火柴的小姑娘，希望在瞬间破灭。

@和而：赞同郭主任。降胆固醇治疗中大剂量强效达标的背后有多少P司的推动？合理性有多少？药企的推广策略要有商业道德支撑。//@吕平在北京:为郭主任的临床试验梦想而奔走相告

@随机漫步的七把刀：回复@和而:明眼人都看的明白，从预后的RCT充分性看，c他汀预后证据最少，但被推荐高强之列，显然A公司占的便宜最多。

@楊楊楊過兒：这篇微博引发我对所谓＜指南＞的深思？科学可以帮助人，也可以利用科学蒙蔽人；为什么是＂高剂量他汀＂？有关的巨头公司在里面起了什么样的作用？这样的指南如果是误导，带来的经济损失有多少？身体健康的损失转化为金钱又有多少？循证医学证据至关重要！

@魉皇鬼无用：目前高强度他汀基本都是单中心特定人群样本量非常少的研究吧？ //@随机漫步的七把刀: 早已有类似的研究了。高强度他汀获益更多。有时候真不需要低效的重复做研究，应该多去归纳洞察已有的循证，这次指南是个很好的“预后导向，循证导向，操作导向”的归纳，只是很多砖家没有真的理解制定者的心思。

@老坏-：目测他汀样本量惊人，但多数研究有偏倚。郭老师提出的第9条设计思路有待优化，做多元回归确定影响因素权重。用降胆固醇和终点事件非此即彼的方式判断也不合适。

@郭艺芳心血管：回复@老坏-:谢谢坏兄！我可能未表述清楚：我很想知道80mg阿汀与10mg阿汀联合10mg依折麦布对心血管高危患者临床硬终点的影响有无差异。有研究显示二者降胆固醇幅度相同。这种比较有助于明确降胆固醇是硬道理还是大剂量他汀是硬道理。

@郭艺芳心血管：[对待国外指南无需太用情]对我国而言,国外指南只有两个作用：一是将来我国制定与修改指南的参考；二是茶余饭后的谈资。这些指南本身不应对我国临床实践产生影响，欧美国家的法律法规不是为我们制定的，不适用于我国，他们的临床指南同样如此，难道不是吗？

@辛福兵：一个最基本的现状：美国人的饮食节构和我们不同，美国人的个体体重也和我们不同。因此，针对美国降胆固醇指南，我们只能参考、借鉴，绝不能一味认同。毕竟降脂研究还需要更多的临床样本结果支持。

@靜以全真：我只问：胆固醇是否降得越低越好？他汀类治疗会不会引起低胆固醇血症，低胆固醇血症会有什么后果？

@郭艺芳心血管：回复@靜以全真:肯定不是越低越好，一定水平的胆固醇是维持生命的必要物质。现有药物不会降到过低水平。胆固醇过低的危害尚不明确。

（以上内容为医脉通网站根据郭继芳教授新浪微博内容整理。感谢微博及评论的原创者！）

来源：郭艺芳新浪微博