丙肝治疗：直接抗病毒药物可行吗？

编者按 2013年，直接抗病毒药物（DAA）发展迅猛，已有多种DAA通过美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，并被FDA指定为突破性疗法。该药物具有免于注射可以口服、持续病毒学应答（SVR）率高、疗程较短等优势，给丙型肝炎（丙肝）患者，特别是不能耐受干扰素（IFN）治疗的患者带来了希望。但目前DAA的成本居高不下，患者负担能力有限，限制了DAA的推广使用。有研究显示，IFN与利巴韦林（RBV）合用5年以上仍能保持较高的SVR，而DAA药物能否也具有同样的疗效，尚需进一步临床试验证实。魏来教授和高嘉宏教授将一同回顾DAA药物的研发历程，细数DAA药物的个中利弊，把握DAA今后发展的脉搏。

DAA药物，逐一细说

“由于我国的慢性丙肝患者IL-28B基因型有利于聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）联合RBV的应答，且DAA上市后的价格较高，故Peg-IFN-α联合RBV的方案仍有可能在我国维持一段时间，并随着国产Peg-IFN-α的上市而有更多的患者获益。在今后一段时间，对不同基因型患者，我们将有不同的治疗选择（表）。”

2013年丙肝抗病毒治疗的重要进展为simeprevir（TMC435）和sofosbuvir（SOF）获得FDA批准上市，daclatasvir（DCV）联合asunaprevir（ASV）在基因1b型感染者中SVR率达80%以上。

TMC435是靶向丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶的抑制剂。2013年11月美国FDA批准该药上市，该药是首个获批的每天口服1次的蛋白酶抑制剂。其安全性良好，无致突变性，不会引起染色体断裂。QUEST-2研究显示，TMC435联合Peg-IFN-α加RBV的SVR较未联合TMC435患者高。我国已在2012年10月启动该药的临床试验。

SOF是HCV非结构基因5B聚合酶的核苷（酸）类似物。2013年12月FDA批准该药上市，是首个获批的泛基因型直接抗HCV药物。该药服用疗程仅为12周，是首个用于肝移植、丙肝肝癌患者的抗病毒药物，也是首个用于HCV和人类免疫缺陷病毒（HIV）合并感染患者的直接抗HCV药物。我国已开始申请该药的临床试验。

DCV是靶向HCV非结构5A基因的抑制剂，ASV是蛋白酶抑制剂。日本基因1b型HCV感染者评价DCV联合ASV安全性和有效性的开放、平行Ⅲ期临床研究结果显示，治疗12周后，患者SVR为85.6%。

DCV临床试验已于2013年5月27日获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，6月20日在北京大学第三医院开始Ⅰ期临床研究。ASV临床试验于2013年6月20日获得CFDA批准，8月27日在上海徐汇区中心医院开始Ⅰ期临床研究，并将在2014年开展用于无法耐受或禁忌IFN-α治疗或IFN-α联合RBV治疗的基因1b型HCV感染受试者的Ⅲ期、非盲法研究。

DAA取代现有疗法尚需时日

“尽管全口服的DAA对患者是莫大的福音，也是应走的道路，但其价格昂贵，若纳入医疗保障体系，将对亚洲各国的医疗保险预算发生重大冲击。亚洲丙肝患者对现存相对便宜的IFN与RBV治疗已有不错的效果，如何适当使用DAA以增加疗效并减少医疗支出将是下一个研究热点。” 目前大多数亚洲国家对丙肝的标准治疗是注射长效型IFN（Peg-IFN）与口服RBV合用。采用应答指导治疗，该疗法对75%以上的HCV基因1型患者有效，对基因2型的患者效果更好，治愈率可达90%~95%。但据调查，仍有半数的丙肝患者因副作用严重而不愿接受Peg-IFN与RBV治疗。

HCV属易产生变异的正单股RNA病毒，有3个较重要的非结构区酵素酶和蛋白控制病毒复制：蛋白酶（NS3protease）、RNA聚合酶（NS5B polymerase）和NS5A蛋白。因此，开发DAA药物如蛋白酶、RNA聚合酶和NS5A蛋白抑制剂就成为研究方向。

2011年5月，FDA分别通过两个第1代口服蛋白酶抑制剂――telaprevir（Vertex）和boceprevir（MSD），但仍须同时使用IFN和RBV（简称3合1治疗），且患者副作用严重。3合1治疗患者退出比率从Peg-IFN和RBV联用时的10%提升至20%，肝硬化患者治疗退出率更高达40%。

来源：中国医学论坛报