【Lancet】nintedanib二线有效治疗非小细胞肺癌

研究流程图

试验组应用多西他赛75 mg/m2，d1，静脉滴注+nintedanib 200mg，bid，口服，d2-21；对照组第一天应用多西他赛75 mg/m2，d1，静脉滴注+安慰剂。每3周一疗程，重复进行，直至出现严重不良反应或疾病发生进展为止。研究者和患者都不清楚分组的情况。

主要研究重点是无进展生存期，每个研究中心独立进行评估、并在所有患者中714起事件发生后进行意向治疗分析。其他的次要研究终点是总生存期，在1121起事件发生后进行意向治疗分析。我们按照预先设定的顺序逐步分析：首先分析一线化疗后9个月内发生进展的腺癌患者，然后分析所有腺癌患者，最后分析所有类型癌症患者。

具体结果：

在2008年12月23日至2011年2月9日之间，655位患者被随机分配到试验组（接受多西他赛+nintedanib治疗），659位患者被随机分配到对照组（接受多西他赛+安慰剂治疗）。在平均随访时间7.1个月（四分位数间距3.8-11）时进行初步分析。

与对照组患者（平均无进展生存期为2.7个月，95%CI2.6-2.8）相比，试验组患者（平均无进展生存期为3.4个月，95%CI 2.9-3.9）的无进展生存期明显延长(优势比[HR] 0.79，95% CI 0.68-0.92, p=0.0019)。（见下图A）

我们对一线化疗后9个月内发生进展的腺癌患者平均随访31.7个月（四分位数间距为27.8-36.1）发现，与对照组的199位患者（总生存期的中位数为7.9个月，95%CI 6.7—9.1）相比，试验组的206位患者（总生存期的中位数为10.9个月，95%CI 8.5—12.6）的总生存期明显延长(HR 0.75,95% CI 0.60-0.92,p=0.0073)。我们对所有腺癌患者进行分析时发现了相似的结果。试验组332人，总生存期的中位数为12.6个月（95%CI10.6-15.1）；对照组336人，总生存期的中位数为10.3个月(95%CI8.6-12.2)，优势比为0.83(95%CI 0.70-0.99,p=0.0359)。（见下图A+B）

但是在所有类型的癌症患者中，我们并未发现相似的结果，试验组患者总生存期的中位数为10.1个月(95% CI 8.8-11.2)，而对照组患者总生存期的中位数为 9.1个月(95%CI 8.4-10.4)，优势比为0.94 (95%CI 0.83-1.05, p=0.2720)。（见下图C）

试验组患者3级及3级以上的不良反应较对照组更为常见：试验组患者腹泻的发生率为43 /652（6.6%），而对照组患者腹泻的发生率为 17/655（2.6%）；试验组患者丙氨酸转氨酶可逆性升高的发生率为51/652(7.8%)，对照组患者丙氨酸转氨酶可逆性升高的发生率为6/655（0.9%）；试验组患者天冬氨酸转氨酶可逆性升高的发生率为22/652（3.4%）,而对照组患者天冬氨酸转氨酶可逆性升高的发生率为3/655（0.5%）。试验组中35位患者、对照组25位患者死于与疾病进展有关的不良反应；最常见原因为败血症（试验组7人，对照组1人）、肺炎（试验组2人，对照组7人）、呼吸衰竭（试验组4人，对照组0人）和肺栓塞（试验组0人，对照组3人）。

研究结论：

对于曾接受过一线化疗（铂类）的晚期非小细胞肺癌患者而言，多西他赛+nintedanib是一种有效的二线化疗方案，尤其是对腺癌的患者更是如此。