EHJ：2013心脏病总结之ACS篇

急性冠脉综合征（ACS）仍然是一个富有挑战性的疾病，具有潜在的改善预后的空间，尽管近年来取得了巨大的进步。2013年，在急性冠脉综合征潜在机制和诊断方面取得了较大进展。此外，新研究提供了ACS最优管理的基本见解，特别是抗栓方案。

本文总结了ACS的病理生理学、早期诊断和危险分层、干细胞治疗、抗血小板治疗、抗凝治疗及非ST段心肌梗死的院前治疗等方面的研究进展。

一、病理生理学

1. 肥胖悖论

尽管肥胖是无既往史者发生心血管事件的公认危险因素，但最近几项研究都验证了“肥胖悖论”，即，与瘦人相比肥胖人群的心血管疾病预后结局更佳。特别是瑞典的SCAAR研究，研究者提取了因ACS接受冠状动脉造影的64436名患者的数据，结果显示，体重指数（BMI）和死亡率之间的关系呈U形曲线。该研究表明可能存在肥胖相关的保护机制，从而抵消肥胖相关的代谢变化带来的心血管病风险增加。可能的保护机制包括在实验模型中证实的脂肪细胞因子和内皮祖细胞的释放增加、脂肪潜在的抗心律失常作用。更好的了解这些保护机制可能会帮助我们开创新的治疗方法。

2. 糖尿病悖论

另一项研究强调了“糖尿病悖论”。研究人员对首次ACS发病的糖尿病或非糖尿病患者的血管造影结果进行了比较，发现尽管糖尿病患者动脉粥样硬化病变更加严重，但同时存在的保护因素可预防首次急性事件的发作。保护作用可以在以下实验研究证据中体现：糖尿病患者的动脉粥样硬化病变呈弥漫并行性进展，钙化病变较多而脂质斑块型病变较少，高血糖相关的基质金属蛋白酶受到抑制。

3. 改善口腔健康或可预防冠心病

关于冠状动脉血栓形成的机制，Pessi等在78.2%的STEMI患者的冠脉血栓抽吸物中发现了典型的牙根管感染细菌（主要是口腔绿色链球菌）的DNA成分。然而，根据这一观察结果尚不能断定这些细菌是来自冠状动脉粥样硬化斑块内的活菌，还是没有任何病理学意义、仅仅是循环中吞噬细胞中的细菌DNA片段。不管怎样，该研究表明改善口腔健康以及牙科保健或许是冠心病预防工作的一项主要目标。

二、早期诊断和危险分层

1. BIC研究：肽素+高敏肌钙蛋白排除ACS性价比高

对进入急诊的疑似ACS患者进行急性心肌梗死的快速诊断是一项世界性的挑战。在一项多中心研究中，Maisel等纳入1967例6小时内到急诊科就诊的胸痛患者，检测了入院时的肽素（精氨酸加压素前体肽的C-末端部分）和高敏肌钙蛋白I（cTnI）水平。最终156（7.9%）例患者诊断为急性心肌梗死。根据基线时肽素和肌钙蛋白的阴性结果排除了58%的疑似患者，其阴性预测值达99.2%。值得注意的是，有32例患者最初仅依靠cTnI并未确诊为急性心肌梗死，但随后接受肽素检测（临界值＞14 pmol/L）后有23人（72%）得到确诊。M. Moeckel在ESC2013年会上（数据未公开发表）再次证实了这一发现。因此，肽素和高敏肌钙蛋白联合检测可能成为胸痛疑似患者排除ACS的一项性价比很高的方法。

2. 遗传学方法或有助于ACS危险分层

在一项创新性研究中，Wauters等对23个多态位点进行了评估，目前已知这些位点与冠心病、复发性心梗或ACS后心源性死亡有关。有趣的是，他们发现GRACE研究中有2099例ACS患者在rs579459（SNP位点）为C等位基因的携带者，与复发性急性心梗及首次ACS后5年内心源性死亡独立相关。该等位基因定位于ABO血型基因的上游，与A型血相关。尽管还需要通过外部重复来证实这些早期发现，更好地评估协变量之间的相互作用。但这项研究为通过遗传学方法对ACS进行危险分层开辟了道路。

3. 呼吸频率或与ACS患者预后相关

在本项研究中，Barthel等对941例STEMI患者进行测试，以明确呼吸频率是否能提供预后信息，及其与已确立的危险因素的关系；多变量分析发现呼吸频率为死亡的独立预测因素。特别是在GRACE风险评分较高（≥120）的患者中，左室射血分数（LVEF）≤35%、呼吸速率≥20次/min的患者5年死亡率超过50%，而那些LVEF≥35%、呼吸速率＜20次/分钟的5年死亡率低于10%。该研究显示，在日常实践中简单廉价的临床观察与昂贵的生物标志物和生物影像技术同等重要。

4. 血管生成素-2或为心源性休克重要生物标志物

在一项单中心研究中，Link等对心源性休克患者风险相关的生物标志物进行了调查，发现血管生成素-2（Angiopoietin-2）水平可独立预测一年死亡率。这一研究结果如果在更大规模的多中心研究中得到证实，将有助于早期识别出可能从主动脉内球囊反搏或左心室辅助装置中获益的极高危患者。更重要的是，血管生成素-2可能成为治疗的靶点；事实上，它可以抑制血管生成素1与Tie-2结合，进而使内皮完整性受损，这似乎在心源性休克的发病中发挥了重要作用。

三、干细胞治疗

在TIME研究中，Traverse等纳入120例因前壁STEMI成功实施PCI治疗且LVEF≤45%的患者。患者在PCI后按照2:1的比例随机分配到冠状动脉内骨髓单核细胞或安慰剂输注治疗组。输注时机随机分为第3天或7天（1：1）。结果显示，与安慰剂相比，STEMI后于冠脉内输注骨髓单核细胞的患者，无论是在第3天还是第7天输注，并未对左心室整体和局部功能恢复产生显著影响。TIME研究对于输注事件的研究设计源于一项研究，后者显示细胞输注时间至关重要。

虽然细胞治疗在心血管疾病领域很可能成为一种有益的治疗，但这项研究显示，在急性STEMI后早期的心肌环境下，骨髓单核细胞可能无法有效改善左心室功能。值得注意的是，TIME试验结果与最近的一项Meta分析结论相反。Meta分析表明成人骨髓细胞治疗可提高生存率，改善远期心脏参数。多项关于该疗法临床终点的随机对照试验（RCT）旨在为这一争议领域提供令人信服的答案，例如由欧洲共同体资助的BAMI试验，目前尚在进行中。

四、抗血小板治疗

抗血小板治疗是ACS治疗的重要组成部分。最近的研究解决了其中的一些问题。

1. ACCOAST研究：普拉格雷预处理未改善NSTE-ACS患者临床预后

ACCOAST研究入选了4033例NSTE-ACS伴肌钙蛋白水平升高的患者，并将患者分为确诊时服用普拉格雷（冠脉造影前30 mg、PCI前再服30mg）和冠状动脉造影后PCI前服用（60毫克）两组。结果显示预处理策略并未降低患者7天内的心血管疾病死亡、心肌梗死、卒中、紧急血运重建或糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂抢救治疗的几率，反而增加了出血风险（溶栓出血、与冠脉旁路移植术无关的危及生命的出血）。因此，ESC指南推荐普拉格雷只适用于计划的PCI，这一点未作变动；这种情况是否也适用于氯吡格雷和替格瑞洛还有待进一步探讨。

2. TRILOGY试验：ACS/冠心病患者强效抗血小板治疗可长期获益

TRILOGY试验亚组分析对ACS/冠心病（冠脉造影证实）患者接受强效抗血小板治疗能否带来长期效益进行了分析。与服用氯吡格雷的患者相比，冠脉造影后服用普拉格雷的患者在超过30个月的随访时间里发生心血管死亡、急性心肌梗死或卒中的几率更低；出血并发症均较少见，尽管普拉格雷的出血风险更高一些，但在随访期内两组无显著差异。也许有相当一部分患者的影像学检查并未证实存在冠状动脉疾病，但却被错误的归到ACS组，可能使强效抗血小板治疗的潜在获益被抵消。

3. PARIS研究：计划外终止DAPT引发高风险

另一项临床挑战来自PCI术后双联抗血小板治疗（DAPT）。PARIS注册研究对停用DAPT的风险进行了系统分析，共纳入5018例患者（ACS约占40％）。值得注意的是，大多数（74％）事件发生在DAPT治疗期间，而非停药后。中断（如手术）或停止（如发生出血）抗血小板治疗后，事件风险的增加主要发生在第7天（增加7倍）或8-30天（增加2倍）之间。相比之下，在医生的建议下有计划地中断及继续DAPT治疗，事件发生风险降低（37%）。

4. 坎格雷洛降低PCI术后缺血事件发生率

口服P2Y12抑制剂可减少ACS和PCI后的缺血性事件的风险，但药物吸收和代谢转换延迟可能会限制其疗效。近来，三项大型临床试验对新型静脉注射用抗血小板制剂坎格雷洛的进行了研究，入组患者超过25000人。该药的特点是起效快，对P2Y12受体的抑制作用强而且可逆，半衰期短（仅有3-6分钟）。

其中PHOENIX CHAMPION试验入组了11145名患者，近一半为ACS患者，在PCI前随机分为氯吡格雷组或坎格雷洛组。结果发现，坎格雷洛将术后48h的缺血事件（包括支架内血栓形成）的发生率降低了22％，而严重出血并无显著增加。

这一结果在一项纳入两个坎格雷洛研究的Meta分析中得到证实，坎格雷洛使预设的主要疗效复合终点（包括术后48h的死亡、急性心肌梗死、缺血所致的血运重建/支架内血栓形成）下降了19％（坎格雷洛vs.对照组：3.8％vs. 4.7％），单纯比较支架内血栓发生率时下降了41％（0.5% vs. 0.8%），GUSTO中度出血（0.6% vs. 0.4％）或输血（0.7% vs. 0.6％）无差异，但是坎格雷洛组的GUSTO轻微出血的发生率增加（16.8% vs. 13.0%，P＜0.0001）。

因此，坎格雷洛似乎可以作为口服P2Y12受体抑制剂起效前的桥接治疗，或因使用糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂造成出血风险增加时的一种替代选择。

五、抗凝治疗

1. 充分抗凝治疗作用：悬而未决

充分的抗凝作用，特别是在PCI时，仍然是一个悬而未决的问题。尽管指南中建议对于接受有创操作的患者推荐使用直接凝血酶抑制剂（比伐卢定）、在保守治疗时使用Xa因子抑制剂（磺达肝癸钠），但目前欧洲广泛使用的仍是普通肝素或低分子量肝素。不同口服抗凝药的结局之间也存在相当程度的差异。

根据一项含盖所有研究的Meta分析，在双联抗血小板基础上加一种新型口服抗凝药仅能中度减少心血管事件（HR：0.87， 0.80–0.95），但却显著增加了出血风险（HR：2.34，2.06–2.66）；但是，各个试验的研究结果却不尽相同，其中部分可能和治疗时间窗过窄有关。与ATLAS-2（利伐沙班）相比，APPRAISE-2试验（阿哌沙班）并未能显示出获益。

2. TAO研究：奥米沙班不减少NSIE-ACS患者缺血事件

很少有研究针对冠脉不稳定的急性期。TAO研究是一项大型随机研究，对奥米沙班的疗效进行了探讨。该药具有起效快、作用可逆的特点，将其与糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂（依替巴肽）+普通肝素的标准疗法进行对比。和来自SEPIA ACS II期临床试验的积极信号相比，奥米沙班并未减少不良事件，反而使出血发生率增加了一倍。

对于因ACS接受PCI治疗的患者，似乎在ACS急性期，抗凝不如强效的抗血小板治疗有效，导致抗凝的风险收益比不尽如人意，这是我们从这些试验中学到的一些经验。而在冠脉不稳定的急性期后，抗凝则可能更为有利，尽管抗凝的治疗窗较窄。

六、STEMI的院前治疗

1. STREAM研究：药物介入联合是否优于直接PCI？

STREAM研究对早期STEMI患者（发病＜3小时）在首次医疗接触1小时内无法行直接PCI的情况下接受“院前溶栓+及时冠脉造影”这种治疗模式进行了调查。复合终点（死亡、休克、充血性心力衰竭或30天再梗）的发生率同直接PCI的结局相似，颅内出血的风险稍有增加。因此，只要PCI可行，即使处于溶栓的最佳条件，溶栓治疗仍然是二线选择。

2. EUROMAX研究：首次解答STEMI患者院前抗凝治疗问题

EUROMAX研究首次就STEMI患者院前接受抗凝治疗的问题进行了回答，该研究将肝素+糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（可选）和凝血酶抑制剂比伐卢定进行比较。先前的HORIZONS AMI研究显示比伐卢定可减少STEMI患者的死亡率。在2218例STEMI患者中，从直接PCI前的转运期间开始使用比伐卢定，可改善30天时的临床结局；各亚组间的严重出血事件显著减少（2.6% vs. 6.0%，RR：0.43，P＜0.001），但急性支架内血栓形成的发生率出现增加（1.1% vs. 0.2%，RR：6.11，95% CI：1.37–27.24，P= 0.007）；死亡和再次心梗的发生率没有显著差异；对远期硬终点结局的影响还有待进一步的考量。

来源：医脉通