SYMPLICITY HTN-3爆冷，RDN是否输掉了“大考”？

1月9日，美敦力公司官网发布了一则令人惊讶和意外的消息：SYMPLICITY HTN-3研究未达到主要疗效终点；对于试验纳入的难治性高血压患者，Symplicity射频消融系统去肾交感神经术（RDN）降压效果不优于假手术。

自2009年SYM PLICITY HTN-1发表以来，一系列令人鼓舞的研究结果使Symplicity射频消融RDN在争议声中高歌猛进。在此基础上第一项前瞻性随机对照大型研究SYMPLICITY HTN-3被认为将给该器械的疗效和安全性带来结论性证据，并助其赢得美国上市许可，而这一切都随着这一阴性结果戛然而止。

这意味着器械的失败、还是技术的终结?是以往非对照试验掩盖了安慰剂效应、还是操作者学习曲线导致冤案？RDN到此为止还是道阻且长？众说纷纭。美国维克森林大学医院蒲岷教授和威尔康奈尔医学院丹尼尔•蒲（Daniel Pu）医生以及上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授撰写了评论。

一、RDN循证之路

近年来，有学者将射频消融RDN这一介入技术带入高血压领域的创新之举引起了业界广泛关注。SYMPLICITY HTN-1和SYMPLICITY HTN-2研究结果的相继公布，使该技术的有效性和安全性初步获得验证，RDN一度曾被认为“给难治性高血压患者带来曙光”。与此同时，全球多国也初步试用了该技术。但不少专家也对其持有审慎保守的态度，缺乏有说服力的大规模、长期随访结果，无疑是其中重要原因之一。SYMPLICITY HTN-3研究的结果因此也备受关注。

SYMPLICITY HTN-3是一项大规模（535例）、随机、前瞻性、单盲研究，评估经导管双侧RDN治疗难治性高血压的疗效和安全性。主要疗效终点为治疗后6个月诊室收缩压较基线的改变，次要终点为动态血压监测所示24小时平均收缩压改变。主要安全性终点为主要不良事件（全因死亡或新出现肾动脉＞70%狭窄的发生率）。该研究最终未能证实RDN治疗高血压的有效性，但证实了手术后6个月时的安全性。

主要研究者之一巴克斯（George Bakris）博士在美敦力公司的新闻稿中坦言，该结果令人失望，并指出这是迄今RDN相关临床研究中设计最严谨的，也是首项采用假手术对照的研究。

王继光教授亦认可该研究的科学、严谨之处。他指出，该研究除了采用严格的试验设计外，还以更客观、准确的24小时动态血压监测方法来诊断难治性高血压，并入选了较大样本的研究对象，其样本量是SYMPLICITY HTN-2试验的5倍多。

二、疗效去哪儿了？

很明显，除了降血压，这种疗法须显示出减少心血管事件及具备成本效益，才能在日常实践中使用。

――美国约翰?奥克斯纳心血管研究所拉维（LaVie）博士

1.理论基础待考量？

蒲岷教授和Daniel Pu医生指出，RDN的理论基础是，肾交感神经系统在难治性高血压病理生理过程中发挥关键作用，消减或去除肾动脉交感神经系统理论上应能抑制肾素-醛固酮-神经激素级联反应，降低血压。尽管实验室研究已显示肾动脉交感神经系统参与水、电解质和血压调节，但难治性高血压很可能是多因素所致，RDN可能只在部分、而非全部患者中有效，其应用或许应限于肾交感神经系统是难治性高血压主要原因的患者。

蒲教授说目前不清楚该结果反映了RDN的失败、还是研究所用器械的失败。其他器械（射频、高频超声、低温、局部化学药物注射）的疗效亦需验证。有几个问题尚待回答：① 用另一种器械实施RDN治疗难治性高血压是否可能有效？技术上可能很难确认射频消融是否实现了完全去神经化；② 初始射频消融后，肾交感神经系统是否出现了再生？

王继光教授亦认为，RDN治疗高血压有一定的理论基础，但正如目前使用的各种类型降压药物一样，RDN即便有效，也不可能对病因复杂多样的各种类型高血压都产生明显降压作用。因此，不加选择地将其应用于高血压患者，不可能会有很大的降压作用，对难治性高血压更是如此。

2.不容忽视的安慰剂效应

在分析SYMPLICITY HTN-3结果时，蒲岷教授和Daniel Pu医生指出，一种曾被认为有效的治疗手段却在随机研究中“落马”并非没有先例。鉴于RDN在之前非盲化的SYMPLICITY研究中显示出明确疗效，SYMPLICITY HTN-3采用假手术对照，其阴性结果提示既往研究显示的某些疗效可能归因于安慰剂效应。此外，任何降压治疗在被临床常规应用之前，须先被证实其能降低并发症发生率、患者死亡率和有良好的效价比。

王继光教授对此表示赞同，认为尽管我们还不知道 RDN手术组与假手术对照组之间的血压差别到底有多大，但500例以上样本量未产生统计学差异，估计收缩压的组间差别应不超过3 mmHg。这一血压差别显著低于非对照观察研究和开放性对照研究中约10 mmHg左右自基线的24小时或白天动态收缩压下降。两者之间的巨大差别提示，假手术很可能也产生了明显的降压作用，既有安慰剂效应，也可能还有常见于生命测量指标的均值回归(regression to the mean)，因此，真假手术间并无很大差别。SYMPLICITY试验之间的差别再次凸显了进行严谨设计、客观评估、大样本随机对照临床试验的重要意义。

三、故事将如何发展？

SYMPLICITY HTN-3的阴性结果可能仅仅是操作错误和（或）多个操作者学习曲线的问题。要确保射频探针方向正确并接触肾动脉壁仍存在一些困难。不恰当的操作可能导致能量消散在血流中而不是进入血管。

――美国底特律医疗中心格里纳（Cindy Grines）博士

这是一个非常令人惊讶的结果，最重要是，其强调了假手术对照试验在此类研究中是必不可少的。

――美国哥伦比亚大学医学中心斯通（Gregg Stone）博士

SYMPLICITY HTN-3研究结果的发布无疑令很多人惊呆了，一直被人们看好的RDN并未能通过“大考”，这无疑对无数等待治疗的难治性高血压患者来说是个极坏的消息。这一“考”能“定终身”吗？

蒲岷教授介绍道，美国食品与药品管理局（FDA）对新医疗器械的审批过程非常谨慎，通常包括两步：①开展临床前研究以确定器械的可靠性、耐用性和生物相容性；② 显示新器械的安全性和疗效，这往往需要随机临床试验。尽管尚无具体数据，SYMPLICITY HTN-3的“阴性结果”预示着目前RDN不太可能被美国FDA批准用于高血压治疗。

王继光教授也指出，因为我们还没有看到比较完整的研究结果，因此无从对研究本身进行更多评价。但即刻需要回答的问题是这一治疗技术到底该何去何从呢？美敦力公司的新闻稿给出了部分答案：立即中止美国、日本、印度三个国家正在进行的产品注册试验的患者入选工作，但在产品已经上市的国家继续进行患者登记研究。接下来，该公司也可能会中止或终止一系列其他正在进行的研究或上市工作。其他正在进行类似产品研发的企业，也可能会采取类似举措。

王继光教授认为，如果我们仍对RDN抱有希望，就需要进行更多研究工作，进一步验证其疗效。尤其是需要寻找更为可靠的依据以选择出那些可能有效的患者，而不是简单地治疗那些使用了3个或3个以上药物的患者，因为使用3个药物是管理，并非疾病。

蒲岷教授介绍，目前在美国药物仍是高血压治疗的基石。尽管SYMPLICITY HTN-3是一项“阴性研究”，但其一个重要贡献是表明，很多难治性高血压患者经该试验中严格、强效的药物治疗方案是可以获得血压控制的。

意大利费拉拉大学瓦尔吉米利（Valgimigli）博士代表欧洲心脏病学会（ESC）指出，ESC始终认为仍需对RDN做进一步研究。在该结果发布后，ESC会重新评估RDN的治疗地位，此阴性结果值得关注，但在最后定论之前，仍然需要耐心。正如各位专家提及的，我们急切期待研究完整结果的发表。

来源：中国医学论坛报