【ASH】CML治疗进展及达沙替尼最新数据荟萃

靶向费城染色体（Ph）和SRC基因变异的第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达沙替尼极大改变了慢性髓性白血病（CML）患者的命运。

基于有力的循证医学证据，达沙替尼在国际上相继获批对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的成人CML慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP），以及Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）、CML-CP的一线治疗等一系列适应证，并在长期临床应用中积累了丰富的疗效和安全性数据。

2013年12月7-10日，在美国新奥尔良召开的第55届美国血液病学会（ASH）年会上，各国学者发表了多项达沙替尼临床研究和临床实践新研究结果，进一步丰富了达沙替尼的循证医学证据。

CML治疗理念进展概要

TKI的诞生和临床应用不仅大大延长了CML患者的生存期，更重要的是，与伊马替尼相比，第二代TKI达沙替尼可更快达到更深的分子学反应（MR），进而使更多患者有可能进入停药研究，使得CML“治愈”成为可能。由此彻底改变了CML的治疗理念，使CML药物治疗的目标从追求症状缓解或血液学反应提升至追求细胞遗传学反应和MR，争取使患者达到“治愈”并提高生活质量。

TKI治疗CML的停药问题一直是近年的热点。在本次ASH年会上，两项关注停药的研究显示，停药可能成为CML治疗中可以追求的目标。那么，如何使更多患者成功停药？既往已有研究提示，获得完全分子学反应（CMR）与成功停药密切相关。

在本次年会上，有学者报告，获得更快更深的MR是获得CMR的重要条件，这一结果再次强调，早期获得更快更深的MR是成功停药的关键，也是停药研究的重点。本次年会发表的多项达沙替尼新数据，则从不同角度对达沙替尼获得更快更深MR的优势进行了充分阐释。

DASISION4年随访：

达沙替尼是新诊断CML-CP的一线选择

2010年发表于《新英格兰医学杂志》的DASISION研究是达沙替尼一线治疗新诊断CML-CP患者的一项重要研究。该项国际多中心、随机对照、Ⅲ期研究共入组26个国家108个中心的519例新诊断CML-CP患者，以12个月内的完全细胞遗传学反应（CCyR）为主要终点，证实达沙替尼（100mg qd）在新诊断CML-CP患者中较伊马替尼（400mg qd）可显著改善疗效。

DASISION研究4年数据支持达沙替尼（100mg qd）作为新诊断CML-CP的一线治疗选择。达沙替尼和伊马替尼组分别有67%和65%的患者完成4年随访，两组4年时获得主要分子生物学反应（MMR）的患者比例分别为76%对63%，MR4.0（BCR-ABL0.01%）比例为53%对42%（P=0.0021），MR4.5（BCR-ABL≤0.0032%）比例为37%对30%。

达沙替尼组患者在任何时间点获得MMR的可能性较伊马替尼组高1.6倍。在获得MR的患者中，达沙替尼组患者可以更早达到MMR（中位时间为9.2个月对15个月），两组4年无进展生存（PFS）率均为90%，总生存（OS）率为93%对92%。

意向性治疗（ITT）分析显示，达沙替尼组患者较少进展为AP/BP。同时，本研究再次证实3个月BCR-ABL的MR对于OS的重要预测价值（表1）。在安全性方面，经过长达4年的随访，达沙替尼安全性良好。

既往发表的DASISION研究2年结果表明，达沙替尼组患者有14%出现胸腔积液（13.6%为1、2级），绝大多数胸腔积液发生于达沙替尼治疗8周后，常与淋巴细胞增多相关，胸腔积液的出现并未明显影响患者的治疗情况。本次结果显示，在4年观察期内未见新的安全性事件发生。再次证实了达沙替尼一线治疗新诊断CML-CP患者的良好耐受性。

NordCML006：

达沙替尼治疗CML-CP患者产生更快更深缓解

获得“治愈”是临床追求的终极目标，而达到CMR是获得“治愈”的关键，要想达到CMR，获得更快更深的MR是重要条件。与伊马替尼相比，达沙替尼在体外可更有效作用于祖细胞和白血病干细胞，进而可能在体内转化为获得更快更深的MR。挪威圣奥拉维斯医院报告的一项随机Ⅱ期研究通过46例新诊断CML患者的24个月随访数据进一步证实达沙替尼可使患者达到迅速强效缓解，随着治疗目标的加深，达沙替尼的临床优势更加明显。

该研究以治疗应答中的干细胞和祖细胞比例作为主要终点。结果显示，伊马替尼和达沙替尼组患者的治疗应答均优于注册研究数据，达沙替尼可更快更深地获得MR。染色体核型分析显示，达沙替尼较伊马替尼在3个月时可更快诱导Ph+细胞比例降低（0%对5%，P=0.01），12个月时差异消失，此时所有可评估的患者均获得CCyR。

达沙替尼组患者3个月时的MR3.0更优，18个月时两组差异消失，而此时两组间标志着更深治疗反应的MR4.0和MR4.5仍有显著差异，并在24个月内逐渐增高。两组的BCR-ABL中位转录水平在3个月治疗后的所有时间点均有接近1个对数级的差异（表2）。

两组共7例（30%）患者中止治疗，主要的药物相关毒性与预期一致。达沙替尼组可观察到相对高的浆膜腔毒性发生，但对治疗应答无影响。

日本前瞻性研究：

达沙替尼尽早干预可改善预后

日本岩手医科大学报告了对伊马替尼耐药或不耐受的CML-CP患者接受达沙替尼治疗的前瞻性研究分析结果。基于2013年欧洲白细胞网络（ELN）指南疗效判断标准，伊马替尼耐药定义为3个月时未达到部分细胞遗传学反应、6个月时未达到CCyR、12个月时未达到MMR。

结果提示，按上述标准判断属于警告和治疗失败的患者应尽早换用达沙替尼治疗，其毒性较小，并可能诱导良好预后。

研究纳入55例CML-CP患者（伊马替尼耐药40例，不耐受26例），26例不耐受患者中有11例同时对伊马替尼耐药。除1例在给予达沙替尼前退出外，其他患者完成研究。患者的中位伊马替尼治疗时间为545天。

换用达沙替尼治疗后，12个月时总的MMR（主要终点）和MR4.5分别为67.2%和20.2%。40例警告和治疗失败的患者接受达沙替尼治疗后，12个月时的累计MMR和MR4.5分别为63.4%和18%（图1）。

本组最常见的非血液学不良事件均为1/2级，包括腹泻（12.7%）、皮疹（7.3%）、肌痛（5.5%）和呕吐（3.6%），3/4级非血液学不良事件罕见，包括钾水平降低（3.6%）和肌酐升高（3.6%）。9.1%的患者可见1/2级体液潴留。

胸腔积液仅为1/2级，占32.7%。3/4级血液学毒性反应包括贫血（7.3%）和血小板减少（3.6%）。仅3例患者因不良事件而停用达沙替尼。

研究还显示，达沙替尼治疗3个月时BCR-ABL1国际标准（IS）＜1%是有价值的预后指示因子。11例患者接受达沙替尼治疗3个月后BCR-ABL1IS＞1%，治疗12个月时这11例患者未达到MMR或因疗效不足而停用达沙替尼，但并未观察到进展为AP/BP。

5例患者在换用达沙替尼时发现新突变，但应用达沙替尼治疗后有效。达沙替尼治疗期间未观察到新突变发生。研究者建议，对于按照2013年ELN标准属于缓解不佳的患者，应尽早给予达沙替尼治疗，可能带来良好预后，且毒性较小。

单中心Ⅱ期研究：

达沙替尼联合HyperCVAD治疗新诊断Ph+ALL患者的最新结果

该项Ⅱ期Ph+ALL患者达沙替尼起始治疗加化疗的单中心临床研究由美国安德森癌症中心完成，探讨了达沙替尼联合hyper-CVAD（由环磷酰胺、长春新碱、吡柔比星、地塞米松组成，并给予美司钠解毒）方案治疗Ph+ALL患者的长期疗效。结果显示，化疗联合达沙替尼治疗新诊断的Ph+ALL患者可有效获得长期缓解。

63例未治的Ph+ALL患者和9例曾接受1或2个周期化疗（知道Ph+/BCR-ABL+状态前）的患者进入研究，给予达沙替尼联合化疗。69例（96%）患者在一个达沙替尼加化疗周期的治疗后达到完全缓解（CR），或开始时即为CR，3例患者在应答评估前死于感染。57/69（83%）例可评估的患者经一个周期治疗后获得CCyR，5例获得主要细胞遗传学反应（4例Ph+细胞比例为5%，1例为15%）。

经过4周中位时间的治疗后，45例（65%）患者获得CMR，另有19例（28%）获得MMR。流式细胞术评估最小残余病灶显示，经过3周中位时间治疗后，65例（94%）患者残余病灶为阴性。第一个治疗周期后，中性粒细胞和血小板平均经18和22天恢复，在随后的周期中平均恢复时间为15和20天。

3/4级不良事件包括出血（胃肠道、软组织、硬膜下血肿）、胸腔积液、心包积液、可逆的肌酐升高、深静脉血栓形成、肺栓塞，以及腹泻、感染、低磷血症、低钾血症、低钙血症、高血糖和转氨酶升高等。

中位随访48个月的结果显示，36例（50%）患者存活，31（43%）例处于CR。12例患者接受了异基因造血干细胞移植。本组患者的中位PFS为31个月，中位OS为44个月（图2）。21例患者中位持续应答16个月后复发，其中16例死亡。6例形态学复发的患者此前已有血液和分子生物学复发，6例复发患者有ABL突变。（摘要号：3914）

达沙替尼真实世界数据：

来自真实世界的声音

登记研究带来另一种视野的临床数据，即真实世界数据，这更能反映临床实践的真实情况。日本学者在本次ASH年会上报告了达沙替尼获批后的全国用药真实监测结果，旨在为临床合理使用达沙替尼提供帮助。

共有903例可评估患者，CML-CP、CML-AP、CML-BP和Ph+ALL组患者接受达沙替尼治疗的中位时间依次为414天、303.5天、81天、96.5天。其中879例患者之前接受过伊马替尼治疗，上述4组患者中伊马替尼耐药/不耐受比例依次为57.6%/42.4%、84.0%/16.0%、78.4%/21.6%和65.1%/34.9%。

常见的药物不良反应包括血小板减少（45.7%）、贫血（36.7%）、白细胞减少（30.7%）、胸腔积液（28.0%）、中性粒细胞减少23.8%。

最受关注的一些安全性问题发生率依次为骨髓抑制/细胞减少56.1%、出血10.7%、液体潴留7.1%、心血管事件和心电图异常4.5%、肝胆疾病20.4%、肺间质性疾病3.5%。CML-CP患者发生骨髓抑制/细胞减少、出血、液体潴留的几率依次为49.6%、5.9%、28.8%，其他组患者发生前述事件的几率较低。

小结

ASH年会发布的研究结果为达沙替尼的疗效再添新证据。DASISION研究4年随访新数据仍支持达沙替尼作为新诊断CML-CP患者的一线治疗。挪威学者证实达沙替尼治疗CML-CP患者可产生更快更深的缓解。ELN2013标准判定缓解不佳的CML-CP患者应尽早达沙替尼干预；给予达沙替尼治疗后，患者预后可能改善。新诊断PH+ALL患者接受达沙替尼治疗可获得更长期缓解。日本全国性监测提供了达沙替尼在真实世界的使用情况，为临床合理应用提供了帮助。总之，达沙替尼以确切的疗效和良好安全性为CML患者提供了可靠的一线治疗选择。

来源：医学论坛报