戈利木单抗对溃疡性结肠炎具有持久疗效

戈利木单抗是由杨森制药公司开发的一种全人肿瘤坏死因子-α单克隆抗体。《胃肠病学》(Gastroenterology)1月刊上发表的两项研究表明，皮下注射戈利木单抗可在溃疡性结肠炎(UC)患者中诱导和维持临床应答。

在第一项研究中，加州大学圣地亚哥分校的William J. Sandborn医生及其同事分析了PURSUIT-SC研究入组的1,064例患者。后者是一项综合的II期和III期戈利木单抗皮下给药研究。所有患者确诊UC，并且疾病活动性为中度至重度，定义为梅奥评分为6~12分，内镜子评分至少为2分。此外，所有患者既往曾接受口服5-氨基水杨酸盐、口服皮质类固醇、硫唑嘌呤(AZA)和/或6-巯基嘌呤治疗，且均治疗失败。或者，患者只是无法减停皮质类固醇。

研究的II期剂量探索部分入组的患者随机皮下注射安慰剂或以下3种不同的戈利木单抗剂量之一，给药时间为第0周和第2周：100/50 mg (即第0周给药剂量为100 mg，第2周为50 mg)、 200/100 mg、400/200 mg(n=169)。在分析II期数据的时候，还额外入组了122例患者。

临床反应定义为梅奥评分相对基线降低至少30%和降低≥3分，并且伴有直肠出血子评分0或1分，或直肠出血子评分相对基线降低至少1分。

“临床缓解”定义为梅奥评分≤2分，并且各项子评分均不＞1分。最后，“黏膜出血”定义为梅奥内镜子评分0或1分。

研究者发现，安慰剂组、戈利木单抗100/50 mg组、200/100 mg组和400/200 mg组梅奥评分相对基线的中位变化值分别为–1.0、–3.0、–2.0和–3.0。

此外，第6周时，戈利木单抗400/200 mg组获得临床应答或缓解、出血黏膜愈合、或炎症性肠病问卷(IBDQ)评分优于安慰剂组患者的患者比例在数值上更高。

在剂量探索数据分析后，选择200/100 mg和400/200 mg剂量在III期(剂量验证)试验中进行评估。共774例患者参与试验的这一部分，这些患者随机接受安慰剂、戈利木单抗200/100 mg或400/200 mg治疗，给药时间为第0周和第2周。

至第6周，戈利木单抗200/100 mg组和戈利木单抗400/200 mg组获得临床应答的患者比例分别为51.0%和54.9%，均显著高于安慰剂组的30.3%( 两个比较的P＜0.0001)。第6周时，两个戈利木单抗诱导方案在重要次要终点即临床缓解、黏膜愈合和IBDQ评分相对基线的改善方面也均显示出疗效。

在安全性方面，所有III期队列的不良事件发生率将近40%，最常见的不良事件为头痛和鼻咽炎。最常见的严重不良事件为UC加重，见于8(1.1%)例接受戈利木单抗治疗的患者和8(2.4%)例接受安慰剂治疗的患者。

第二项研究也是由Sandborn医生进行，该研究探讨戈利木单抗连续给药是否可维持缓解达1年。出于这一研究目的，研究者让第一项研究中的戈利木单抗初始反应者(n = 464)随机接受安慰剂或注射50 mg或100 mg戈利木单抗，每4周给药1次，连续1年。

总体而言，戈利木单抗100 mg组临床反应维持至54周的患者比例为49.7%，戈利木单抗50 mg组为47%，而安慰剂组为31.2%(各剂量组与安慰剂组相比的P值分别为：P＜0.001和P=0.010)。

戈利木单抗100-mg组30周和54周时获得缓解的患者比例(27.8%)也高于安慰剂组(15.6%；P=0.004)。戈利木单抗100 mg组30周和54周时黏膜愈合的患者比例(42.4%)显著高于安慰剂组(26.6%；P=0.002)。戈利木单抗50-mg组的黏膜愈合率为41.7%。

在安全性方面，戈利木单抗100 mg组出现至少1起严重不良事件或因不良事件停药的患者比例高于安慰剂组和戈利木单抗50 mg组。

然而，安慰剂组随访评估的持续时间显著短于两个戈利木单抗组，在校正随访时间后，各个治疗组的严重不良事件/100患者-年发生率的差异不那么明显。

Sandborn医生及其同事声明与资助这两项研究的杨森研发公司存在联系。戈利木单抗的生产商为杨森生物技术公司。

随刊述评：有几点值得考虑

宾夕法尼亚大学胃肠病学科医学讲师Frank I. Scott医生和宾夕法尼亚大学医学教授Gary R. Lichtenstein医生表示，这些结果表明，戈利木单抗成为第3种拟上市用于治疗UC患者的抗TNF药物。在解读这些结果时，有几点值得考虑。梅奥评分降低与临床缓解率增加相关，而CRP和粪便乳铁蛋白等血清炎症标志物水平降低与初始反应率增加相关，可能代表疾病严重程度不断降低。虽然使用了一些不同的诱导方案和给药模式(静脉内和皮下)，但各组的反应率具有可比性。高剂量组(100 mg )的不良事件发生率高于低剂量组(50 mg)。

与其他抗TNF药物一样，戈利木单抗的反应率随血清药物水平增加而增加，进一步强调，只有提高治疗监测的可及性才能完全发挥这类药物的临床潜力。总之，对于目前未考虑进行明确手术治疗的中至重度UC患者而言，戈利木单抗是新增的又一种有效治疗药物。

Lichtenstein医生是雅培/艾伯维公司、杨森生物技术公司和UCB公司的顾问，并且从后两家公司获得研究资金。

来源：爱思唯尔