抗淀粉样蛋白药物治疗阿尔茨海默病：是否可行？

1月26日，我们发布了一篇有关苏兰珠单抗治疗轻度至中度阿尔茨海默病的研究，以下为针对这一研究的详细述评。

越来越普遍的阿尔茨海默病代表了多层次的全球性挑战：个人、社会及经济。淀粉样蛋白假说断定，大脑实质中β淀粉样蛋白(Aβ)沉积是阿尔茨海默病的早期关键事件，能够促进或加速疾病的下游特征，如缠结形成，神经元缺失及进行性痴呆。

大多数寻求阿尔茨海默病修饰治疗的制药企业都已开展了以Aβ为中心治疗的研究。

本期NEJM杂志包含两种抗Aβ抗体（巴匹珠单抗和苏兰珠单抗）治疗阿尔茨海默病的3期试验的报告。每种抗体都在两项试验中进行测试。两组试验的主要终点失败了，但都提供了有关诊断准确性和生物标记物的有用数据。我们需要了解巴匹珠单抗试验与苏兰珠单抗试验之间的相似与差异以推断新的见解。

巴匹珠单抗是小鼠单克隆抗体3D6的人源化IgG1抗体，能够识别Aβ完整的N-末端。它具有Aβ纳摩尔亲和力，并且能识别可溶性与聚集性Aβ类别。临床前数据显示巴匹珠单抗可结合Aβ斑块并能活化具有吞噬能力的小神经胶质细胞，从而导致斑块消除。在3期试验中，巴匹珠单抗未能提供临床裨益，但就治疗机制而言，这些能否代表翔实的试验尚不清楚。通过正电子发射断层成像（PET）扫描，虽然巴匹珠单抗能阻止载脂蛋白E4携带者体中淀粉样蛋白结合的增加，但是与基线相比并没有可测量到的减少。因此，斑块清除是否受到刺激尚不清楚。巴匹珠单抗的剂量由于伴随水肿的淀粉样蛋白相关影像异常的发生而受到限制，因此不能作为靶点治疗的替代物：人们可以在淀粉样前蛋白（APP）转基因鼠中给与3D6，且3D6能在不与Aβ实质沉积结合的情况下引起微出血。

脑脊髓液(CSF)中高水平的tau蛋白及其代谢产物曾长期被认为是神经元损伤的标记物。在缺乏证据的情况下，CSF中磷酸化tau蛋白水平的适度降低如何才能解释临床裨益或任何脑容量损失率的降低？这一问题尚不清楚。最近的一项APP转基因鼠研究数据表明，CSF中tau蛋白水平可能代表对Aβ沉积物响应的生物标记物，而不是神经元缺失的独立测量指标。巴匹珠单抗试验的回顾性分析显示，伴随水肿的淀粉样蛋白影像异常发生率约为15%，某些亚组甚至超过25%。

据推测，当受影响的区域的药物浓度增加时，伴随水肿的淀粉样蛋白影像异常后可能会出现Aβ斑块强劲但局限性的清除。因此，CSF中磷酸化tau蛋白水平的降低可能归咎于斑块清除，与伴随水肿的淀粉样蛋白影像异常相关，它在检测不到的水平可通过PET淀粉样蛋白成像显现出来。我们认为，斑块直接清除将提供临床裨益的假说还没有得到充分的测试。或许靶向更实质的斑块特异性表位的抗体能像临床前显示的一样可介导清除，而不产生淀粉样蛋白影像异常。如果这种抗体能在患者体中安全复制，那我们最终有可能解析Aβ沉积在阿尔茨海默病中的作用。

抗淀粉样蛋白药物治疗阿尔茨海默病：是否可行？

苏兰珠抗体是小鼠单克隆抗体266的人源化IgG1抗体，对Aβ中间结构具有皮摩尔级的亲和性并能识别可溶性Aβ（但不是斑块）。治疗性假说是苏兰珠单抗将捕获周围和中心Aβ（临床前和临床数据非常多），从而促进可溶形式的平衡，导致Aβ斑点的消除（临床前数据少）。

在EXPEDITION 1（两次3期试验的第一次试验）试验中，苏兰珠抗体也未能实现其临床结果评价，即阿尔茨海默病评估量表-11项认知子量表(ADAS-cog11)与阿尔茨海默病综合作研究-日常生活功能量表(ADCS-ADL)得分的改变。但是有计划的亚组分析显示，相比于安慰剂组，轻度阿尔茨海默病患者的ADAS-cog11，阿尔茨海默病评估量表-14项认知子量表(ADAS-cog14)以及ADCSADL量表的得分都有很大的改善。这促使研究者改变了平行试验（EXPEDITION 2）结果的评价，即轻度阿尔茨海默病患者ADAS-cog14（单一主要结果评价）得分的改变， 但遗憾的是，这最终也未能实现。（P = 0.06)。

尽管试验失败了，但整体也有一些数据支持有益的治疗效果。如果是真的，考虑到对CSF中磷酸化tau蛋白水平，淀粉样蛋白斑（通过PET淀粉样蛋白成像评估）以及脑容量影响认识的缺乏，它又是如何介导的呢?任何已断定的假设必须说明轻度阿尔茨海默病（而不是中度）患者的疗效。如果CSF中高磷酸化tau水平与脑容量的改变通过多种机制介导（包括斑块沉积响应），那么缺乏疗效就不足为奇。或许，在轻度阿尔茨海默病中，苏兰珠单抗能减少进行性Aβ聚集的过程，它不产生斑块，而是在触发下游的病理过程后变成独立的Aβ。

更进一步的3期试验（EXPEDITION 3）正在进行，目标人群为轻度阿尔茨海默病患者，并以ADAS-cog14与ADCS-ADL量表得分变化作为复合观察的结果评价。巴匹珠单抗与苏兰珠单抗试验的共同发现是，经过PET淀粉样蛋白成像测试，约25%轻度阿尔茨海默病患者测试阴性，他们很可能没有阿尔茨海默病。在EXPEDITION 3试验中，积极进行PET淀粉样蛋白成像是纳入标准，这将大大增加效果出现的可能性。

总之，巴匹珠单抗试验与苏兰珠单抗试验都提供了有价值的信息。他们已经开始质疑一些生物标记物的解释——尤其是CSF中磷酸化tau蛋白水平以及脑容量。我们承认还不清楚Aβ不同形式在疾病中的作用，但我们提倡继续研究调整大脑中Aβ水平的方法。

编译自：编译自：Antiamyloid therapy for Alzheimer's disease - are we on the right road?.NEJM.January 23, 2014