我们能为1型糖尿病孩子做些什么

作者 阿特金森 美国佛罗里达大学医学院儿科病理学系

关注1型糖尿病30年

1型糖尿病是一种可怕的疾病，一种需要治愈的疾病。我相信并且一直保持信念，总有一天我的努力对这种疾病可能会有一个积极的影响。

我怎么会得出这个结论，背后的故事有一个比较奇特的开始。在20世纪80年代初，我有一种我现在回头看如同“过早中年危机”的一些表现。换句话说，我20岁出头的时候，就在寻求我的职业方向，希望能在研究过程中结合我的好奇心，并强烈的渴望我的研究能帮助他人。或许是上天赐予的好运，我完成了在佛罗里达大学的研究生学习。

我的研究生学习起始于文献检索，刚到佛罗里达大学时，作为一名新生，我并没有打算成为一名1型糖尿病的研究员，而最终吸引我对了解这种疾病产生热情的是我后来在该研究所的导师—Noel Maclaren博士。Maclaren博士当时在 1型糖尿病和内分泌研究领域是极富盛名的，他的许多研究在当时都是“第一”，包括胰岛细胞自身抗体以及多种内分泌疾病的诊断与分类等研究。在我选择实验室的这个过程中，他提出一个要求，让我在1型糖尿病儿童营呆上一段时间。他表示由于我缺乏疾病的有关知识，要想真正明白我们能为这些糖尿病患儿做些什么，我必须花时间与1型糖尿病的儿童肩并肩生活在一起。因此，带上防晒霜和驱蚊剂，我参加了我人生第一个糖尿病康乐营。回想起来，如果仅仅说它是有效的未免太轻描淡写。我以前并没有意识到他们每个人与疾病的抗争，面临的是一年365天，每天24小时。当结束那次行程后再次见到我的导师，他问我对疾病有些什么新看法以及我对1型糖尿病的研究提供何种等级的承诺。直到今天，我仍记得他在那次会面所提的建议。他说，“如果你追求三件事情—找出是什么原因导致1型糖尿病，确定一种方法来预测1型糖尿病，在症状出现前找出一种方法来预防和治疗它—那么你在糖尿病研究领域就做了一件好事，而且有一个成功的职业生涯。”

现在，近30年过去了，我仍然按照这三个目标追求那一天的到来。在实现这些目标方面，消息有好有坏。令人欣慰的是良好的社区调查为达到第二个目标取得了令人瞩目的进展。1型糖尿病可以通过遗传、代谢和免疫学实验相结合实现提前预测（即确定疾病发生风险）。坏的，甚至伤心的消息是，第一和第三个目标仍有许多工作需要做。然而，这些目标正是我和其他许多人的主要研究兴趣和工作。

我所得到的另一个“传承”礼物，是在受训期间Maclaren博士提供的他的研究模式，他从事研究工时也与患者本人以及患者家属同时保持非常亲密的关系，并不仅仅局限于实验室工作。由此，我和其他年轻的学员（包括目前的同事Desmond Schatz博士和William Winter博士）在那时就学会了要无限制的延长与研究相关的大量时间，包括那些自身没有患病的1型糖尿病者家属。直到今天，建立一个“信任”的环境和一定程度的联系已经持续了多年。事实上，许多上世纪八十年代的1型糖尿病患儿，现在已经成为家长，他们经常回来我们这里，关心他们的孩子是否会发生糖尿病。

因此，我和我的同事围绕1型糖尿病这个主题招募志愿者并成立组织，最值得一提的是，青少年糖尿病研究基金会（JDRF）和美国糖尿病协会（ADA）。我第一次成立这些组织始于1989年，自此以后，已经有许多非专业人士（包括患者和他们的家庭成员）参与，大部分围绕寻找治愈1型糖尿病的方法或改善患者生活质量这些主题。这些组织关系中的相互作用带来了数不尽的喜悦和欢笑，也有悲伤和失望。事实上，这是描述“社会共生”的一个最佳例子，我相信我的话或行动能为推动那些患者不断前进提供希望。反过来，患者的需求也激励着我继续前进。我常说，我最喜欢做的事情是与1型糖尿病患者和他们的家庭成员互动。

最后，我要感谢我的家人对我事业的支持。我的孩子在一个非常纯粹的环境中一天天长大，“爸爸想帮助那些患有糖尿病的人。”多年来家人不断的支持与肯定，让我牺牲了许多在家里做爸爸的时间来追求这项事业。

因此，以下四项组合：需求，亲密的同事，与患者的互动和家人的支持，使得我在研究这种疾病时永葆激情。

1型糖尿病是自身免疫性疾病吗？

最近，我与他人合作完成了我的第300篇研究论文。在我参与的有关1型糖尿病（绝大多数）的文章中，总会在文章的开头出现下面句子的不同版本：“1型糖尿病是一种由T细胞介导，导致产生胰岛素的胰腺β细胞破坏的自身免疫性疾病。”

我担保不只我一个人是这样写的。事实上，我冒昧地猜测，90％以上有关1型糖尿病疾病的发病机制和自然历史的文章均有这句话的不同版本的内容。

我是否认为1型糖尿病有自身免疫性？毫无疑问。我是否认为自身免疫机制导致1型糖尿病β细胞破坏？同样，毫无疑问。许多人都支持1型糖尿病是自身免疫性的。而且与免疫反应的主要调节子（例如，主要组织相容性复合体MHC），β细胞自身抗原的自身抗体（例如，胰岛素、谷氨酸脱羧酶、IA-2等），胰岛细胞炎性浸润相关联。针对1型糖尿病自身免疫活动过程中起重要作用的各元素进行免疫治疗获得了代谢反应方面的益处 （尽管只是暂时的）。除此之外，如果考虑动物模型的研究，因为实验设计为可直接显示自身免疫性疾病的自然进程，支持自身免疫作用的证据就更强了。

然而，正如最近被关注的，我对这些研究发现印象深刻，这些研究发现至少打开了一扇门，尽管只是一个小缝隙，β细胞本身可能会导致自己的灭亡的机制。需要明了的是，这并不是我的一种新概念。事实上，在20世纪80年代发表的一篇著名的文章就提出了以下概念，1型糖尿病可能是β细胞“自杀”的结果，而不是免疫系统诱导的“杀害”。

我越来越疑惑，我们研究1型糖尿病患者以及即将发病患者（自身抗体阳性，但非糖尿病）的胰腺所得到的结果和发现，是否真的严格符合该疾病自身免疫的自然状态。这些结果表明，与年龄和BMI匹配的人群相比较，1型糖尿病患者或具有患该病高风险的人群胰腺偏小，他们的胰岛普遍具有不寻常的特性（例如：葡萄糖转运蛋白表达降低、MHCⅠ类分子增加，葡萄糖激酶减少，葡萄糖转运子表达减少等等），以及血管的变化（包括外分泌和内分泌）。在我的脑海里是支持B细胞或胰腺本身是诱发本病的一个潜在原因。有了这些发现，我预测在未来的几年，研究人员将继续努力研究自身免疫，以及B细胞异常在1型糖尿病发病中所起的作用。

科学人道两手抓

在科学方面，我很荣幸能与众所周知的糖尿病胰腺器官捐赠者网络组织（nPOD）有关联。该组织的工作在经过近一年的规划后开始于2006年，我一直担任该组织的执行董事。nPOD从JDRF获得财政支持，支持从器官捐献者获得人体组织进行移植方面的研究，这些研究的目的是为了更好的理解1型糖尿病的患病原因以及找到治愈该疾病的方法。nPOD收集多种患者人群的组织（例如：胰腺、脾脏、全血、血清、淋巴结、胰周淋巴结、皮肤和骨髓），患者人群包括： 1型糖尿病（包括近期发病以及任何病程的患者）；自身抗体阳性，但非糖尿病患者；2型糖尿病患者；糖尿病相关的囊性纤维化；妊娠；减肥手术者，儿童肥胖患者以及对照组（无糖尿病）。逻辑上来讲，nPOD是相当难运行的（每天24小时，一年365天）。

nPOD的形成，在某种程度上，是长期研究的结果。到2005年左右，我和许多研究人员，与JDRF一起，都觉察并认为1型糖尿病成为一种没有治愈方法的疾病，是由于绝大多数的研究是使用动物模型进行研究。我得澄清我没有任何攻击动物
模型的意思。我自己也经常使用它们。多种因素（如缺乏资金，器官挑战和运输储存等）导致这种状况，研究人员并没有一个直接的方法来研究这些组织。当nPOD在2006年启动后，我们最初向六个项目提供组织。截至写这篇文章，nPOD已经支持全球超过120个项目。我认为nPOD是成功的。首先，nPOD通过加强合作和改善交流来达到改变1型糖尿病研究方式的目标。到目前为止，在这两个领域都已经获得了深层次的成功。第二，我坚定地相信，nPOD有机会“改写” 1型糖尿病如何发展的教科书。到目前为止，nPOD正在朝着这个目标迈进。

在人道主义方面，我认为最近我为胰岛素在第三世界国家的可用性所做的努力很值得一提。我职业生涯的这部分是源自一个真正偶然的开始。大约15年前，我的第一次医疗任务之旅是去一个第三世界国家（海地）。这是一次改变人生的经历，并且随着时间的延长，我倾注了越来越多的精力。事实上，从那时候开始，我不仅去了海地约15次，而且去了许多其他的贫穷国家和地区（如菲律宾和尼日利亚）。

如果允许，我想和大家分享一个个人的遭遇。随着时间的推移，我从1型糖尿病的“著书者”变成了真正关心那些第三世界患者的接触者。这是什么意思？举一个玛丽的例子。玛丽是（我记得）一个24岁的海地姑娘，有着明亮的眼睛且充满活力，我在海地的医院遇见她，我极度的担心她，她没有得到太多的专业护理，散发出一种干臭味。她仅剩一条腿，但仍然热情洋溢的生活，她的未来最重要
的是倚靠在迈阿密的兄弟姐妹，他们可以持续提供（通过迂回手段）胰岛素来维持她的生命。哦，我必须提到这一点，在我与玛丽碰面的仅仅几个小时前，她正与因糖尿病导致的第二次截肢在战斗。让我重复这一点：她才24岁。（即将）因1型糖尿病而双腿截肢，而且伴有感染，她会快乐的活着吗？当人们碰到这种情况时该如何处理？寻求机会并相信我，他们就可以解决这个问题。事实上，我绝对相信在多种糖尿病护理方式中，每个人都有适合自己的方式，这样来说就有机会在全球层面上改变人们的生活。

事实上，就如我最近所提出的，1型糖尿病患者的头号杀手是缺乏胰岛素来源。头号杀手？大家或许会感到惊讶。在2013年，胰岛素临床应用已近百年，人们还会死于缺乏获得胰岛素的途径吗？事实确实如此。我感到骄傲的一件事就是，我为满足这样的需求而努力吸引更多的关注。

要做到这一点，我会注意两个方面的工作，这两方面对社会具有极大的潜在利益。全球有许多组织正在解决胰岛素来源的问题，当然许多组织都值得表扬。这其中两个国际性非政府组织占据主导地位，有趣的是，它们都起源自澳大利亚：一个是Insulin for Life，一个是Life for a Child。Insulin for Life正在想方设法在2022年胰岛素发现一百周年的时候，为全世界所有需要胰岛素挽救生命的患者提供胰岛素。我为自己能够与这些志同道合的朋友们共同改变糖尿病患者尤其是孩子们的命运而感到无比自豪。

众人拾柴火焰高

在佛罗里达大学，我拥有一些我认为是1型糖尿病领域最好的研究人员和临床医生，他们是我的同事，我为拥有这样的同事感到骄傲。基于多项指标的任何一项（如科研经费、临床护理质量排名、在美国和世界刊物上的排名、出版物影响力、临床研究试验数目，等等），我们1型糖尿病研究项目既在国内也在国际上享有盛誉。除此之外，它的影响力已经延伸超出本地。佛罗里达大学的医生和研究人员在政府支持组织（如，美国国立卫生研究院糖尿病、消化和肾脏疾病研究所、美国国立卫生研究院过敏和传染病免疫耐受研究所）、非赢利/私人基金会（如，JDRF、ADA、Helmsley Trust）和以营利为目的实体（即制药和生物技术公司的科学顾问委员会）中担任重要职务。最后，我们的工作人员将1型糖尿病患者和他们的家庭成员摆在第一位。我的同事和我不断地跟患者及家属电话联系，答复他们的电子邮件，给他们开讲座，参加面对面的会谈等，做这些事情的目的是回答他们所提出的重要问题或是全部，同时提供希望。

在佛罗里达大学之外，我在许多1型糖尿病研究工作中得到激励。就像奥斯卡颁奖典礼上得奖者忘记说感谢某个人，而这个人对你取得特殊荣誉是具有关键作用的，我担心在这里犯同样的错误。因此我在这里花点时间提及一些我特别欣赏的个人和团体。

第一个是George Eisenbarth博士，他是我长时间的朋友、合作者和合著者。如果硬要说在过去四分之一世纪中谁是1型糖尿病界最有影响力的个人，有多个名字浮现在我脑海中。然而，即使这样，我认为Eisenbarth当之无愧。他在与胰腺癌抗战超过一年之久后于2012年11月逝世。为了纪念他的逝世，我为《Diabetologia》写了一篇名为“in memoriam”文章。当初同意写这篇文章时，我以为一个下午或许3小时就可以写完。但事实上我花了几乎整整三天。我发现自己醉心于他的历史著作、逻辑和取得的成就。毫无疑问，他提供了解释1型糖尿病自然史和发病机制的模型，而他所提供的模型在超过25年的时间里，几乎每个人都使用过。其他的书面纪念仍在进行，用他的名字命名奖项以及荣誉晚宴正在进行。若干年后，他研究成果的影响力仍将持续。他也是我特别欣赏的一个1型糖尿病研究小组的成员，这就是“Brehmcoalition”。

此外，至少还有两个人，让我从他们那里学到了很多东西，他们是William Brehm和David Panzirer。他们都有家庭成员患有1型糖尿病。尽管他们的专业毫无疑问可以带他们去任何地方，但他们贡献了许多的时间和资源来寻找一个治愈1型糖尿病的方法。

如何长期维持C肽水平？

在21世纪初，Schatz博士和我提出一个观念—预防或逆转疾病时采用“联合疗法”。在当时这个观念尽管有些争议，但是仍具有创新性。此后不久，我们推广了一项活动，该活动在医药行业称为药物“再利用”，识别已经获得批准而且安全性数据已经非常充分的药物。

我们对1型糖尿病动物模型非肥胖型糖尿病（NOD）鼠，使用多达9种不同的药物组合寻求逆转糖尿病的方法，在某种程度上我们称之为“烘焙大赛”，通过这样一个过程，我们找到了一个特别有吸引力的联合方法：抗胸腺球蛋白加粒细胞集落刺激因子。在我们对这个联合治疗方法产生浓厚兴趣后，前面所提到的Helmsley Trust基金支持我们设计了一个真正创新的临床试验，该试验可能将有利于1型糖尿病患者。

我们佛罗里达大学参加了众多有关1型糖尿病研究的临床试验。针对所有的这些努力，明确的原则之一就是需要在发病初期尽快进行干预（即在确诊后3个月或100天内）。然而我们低估了这种干预形式理论上的益处，我们也知道，许多确诊超过100天的患者也希望看到这种干预治疗的好处。因此，我们应该为这样的患者持续努力。希望在2013年底，我们将看到我们所追求的是否有利。

寄语内分泌新手

首先，尽管我现在所走的路并非完美，但是如果我不得不说什么样的活动有助于保持我仍在这条道路上前进，前面的内容都是重要的元素。成长为了解1型糖尿病的研究员是需要花时间与1型糖尿病患者真实接触的（即不让它只是你在互联网上通过阅读论文理解的一种疾病）。不要花费太多的时间在那些对疾病没有明确益处的地方，这样你的回报将更大的。与许多人建立关系并仔细考虑他们的忠
告。

最后，还有一句座右铭送给刚进入内分泌领域的新手们，它就在我的办公桌上，它是我一直坚信的—为实现伟大的事情，你必须为可能的失败做好准备。

来源：何斌斌（编译）. 我们能为1型糖尿病孩子做些什么. 糖尿病临床 2013年10月 第7卷第10期