影响急性肺血栓栓塞症预后的因素

作者：杨苏乔 杨媛华 翟振国 王辰 首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所 100020

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）和深静脉血栓形成（deepvenous thrombosis，DVT），是同一种疾病在不同部位、不同阶段的两种临床表现形式。VTE是一种较为常见，且病死率较高的疾病。近年来，VTE越来越引起国内外医学界的关注，国内部分医院的统计资料显示门诊住院病例数、疾病构成比有显著增加的趋势。资料显示，欧洲每年症状性VTE发生人数超过150万，VTE相关死亡人数每年约543 500，突发致死性PTE 435 000；美国每年VTE的发生例数超过200万，VTE相关死亡每年约296 370例，突发致死性PTE 101 032例。肺栓塞国际合作注册登记研究显示，PTE患者的2周病死率为11.4%（280/2454），3个月内病死率为17.4%（426/2454）。因此，对PTE患者做出正确的诊断，特别是早期进行危险分层，进而进行规范化治疗，降低病死率，从而改善预后显得尤为必要。本综述旨在总结目前国内外关于PTE危险分层的指标，从而提示临床。

一、临床信息对PTE预后的判断价值

1.临床信息：休克或体循环低血压是提示急性PTE患者预后不良最重要的临床征象。肺栓塞国际合作注册登记研究对2454名门诊患者进行为期3个月的随访，发现血流动力学不稳定的患者病死率是58.3%（56/96），而血流动力学稳定的患者病死率为15.1%（317/2093）。有学者提出休克指数的概念，即心率与体循环收缩压的比值，是一种简单的评价患者预后的方式，比值>1则提示PTE患者预后不良。休克指数与住院患者的病死率相关，单独应用或联合超声心动图可较敏感地预测PTE患者的预后。

欧洲心脏学会在第8版指南中，根据血流动力学是否稳定，将PTE分为高危和非高危。高危（大面积）PTE患者以休克和低血压为主要临床表现，即体循环动脉收缩压<90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或较基础值下降幅度≥40 mm Hg，持续15 min以上，此型患者病情变化快，短期病死率>15%。其他与预后不良相关的临床信息包括，年龄>70岁，PTE发生前卧床时间>5 d，癌症、慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全、心功能衰竭、心血管疾病和心动过速等。

2.评分系统：肺栓塞严重指数（pulmonaryembolismseverity index，PESI）评分和Geneva评分可用于评价PTE患者发生不良预后的风险。PESI评分使用了年龄>65岁、男性，是否合并癌症、心衰、慢性肺部疾病，体温<36℃，脉搏≥110次/min，呼吸≥30次/min，体循环收缩压<100 mm Hg，意识变化和动脉血氧饱和度<90%，共11项指标，根据得分不同，由低危到高危共分为I～V级。Aujesky等纳入了899例确诊PTE的患者，研究证实使用PESI评分预测低危（PESI Ⅰ和Ⅱ级）门诊有较高的敏感性和特异性，从而帮助选择适合门诊治疗的患者，减少低危患者的治疗费用。Geneva评分中包括年龄≥65岁、男性，是否合并癌症、心衰、冠脉疾病、慢性肺部疾病，既往VTE病史，脉搏>100次/min，呼吸>30次/min，体循环收缩压<100mm Hg，动脉血氧分压（PaO2）<60 mmHg，D-二聚体水平和超声显示存在DVT，共13项指标。根据患者的得分，分为高危（≥3分）和低危（≤2分）。David等比较了Geneva评分和PESI评分对PTE患者30 d病死率的预测价值，研究纳入了599例确诊为PTE的患者，结果显示PESI评分对PTE患者预后的评估价值优于Geneva评分。

二、超声心动图对门诊预后的判断价值

经胸超声心动图（transthoracic echocardiographic，TTE）是临床中检测右心功能不全最常用的工具之一，具有无创和相对廉价的特点。尽管一些研究显示，应用TTE评价血压正常门诊患者的预后缺乏可靠性，但是越来越多的研究表明，TTE评估的右心功能不全已经成为早期预测非大面积PTE患者病死率的最重要指标。

在30%～40%血压正常的PTE患者中，可以用TTE检测到右心功能不全。此类患者30 d病死率是不合并右心功能不全的两倍。出现右心功能不全也预示着发病6个月后肺部栓子溶解不良，以及复发性VTE发生率增高。

在门诊患者中，使用TTE常规检测的指标主要包括右心室运动减低；右心室扩大，尤其是四腔心切面中右心室与左心窒的舒张末期内径之比（RV/LV）>1；以及肺动脉高压的征象。Fremont等的多中心研究结果表明，纳入1416例PTE患者，发现TTE中RV/LV≥0.9是血压正常PTE住院患者病死率升高的独立危险因素。Otem等发现右心室运动中、重度减低，Rv/LV>1和肺动脉收缩压>50 mm Hg，可以评估急性PTE患者的早期预后。Sanchez等纳入了570例急性门诊患者，30 d内不良事件（死亡、继发心源性休克或复发性VTE）的发生率为7.4%（42/570），多因素分析结果显示，Rv/Lv较正常值增高0.1与PTE患者30 d内预后不良存在相关性。

三、CT肺动脉造影对PTE预后的判断价值

目前，CT肺动脉造影（CT pulmonary angioaraphy，CTPA）在PTE诊断中广泛应用。CTPA不仅可以显示肺动脉栓子，对疑诊的急性PTE患者作出诊断，还可以利用肺动脉阻塞指数（pulmonary artery obstruction index，PAOI）定量评价栓子数量，确定肺动脉阻塞的范围与程度。

多种评分方法可以获得PTE患者的PAOI，如Qanadli评分、Miller评分、walsh评分及Mastora评分等。其中Qanadli评分是目前相对常用的评分方法，综合肺动脉阻塞位置和阻塞程度进行计算，具有简单、准确及可重复性强的优点。Qanadli等的研究结果表明PTE严重程度与PTE患者PAOI之间可能呈线性相关。Collomb等发现，需应用溶栓和（或）栓子摘除术治疗的严重PTE患者的PAOI（54.3%）明显高于非严重PTE组（应用抗凝治疗）的患者（23.9%），提示肺动脉阻塞的严重性与门诊的临床严重程度相关。Ghanima等使用一种新的评分方法来评价肺动脉堵塞程度，发现近端血栓堵塞的程度与CTPA测定的PAOI、RV/LV比值，以及动脉血氧分压之间存在相关性。Masotti等的研究结果表明，Ghanima指数和TTE检测的右心功能不全之间可能存在相关性。

最近多项研究都在关注使用CTPA来评价右心功能不全，并据以判断PTE的预后。在CTPA中很容易得到RV与LV的内径比，并且RV/LV>0.9的患者30 d病死率是15.6%，而右心室不大的患者病死率为7.7%。近期一项研究纳入了48例入院的PTE患者，结果显示PAOI>50%，以及RV/LV>1.5可提示PTE患者预后不良。但这些结果并没有在PIOPED一Ⅱ研究中得到证实。

总之，CTPA有可能成为判断PTE患者预后分层的方法，但前期研究的样本量较小，尚不能得出确切结论。因此，有必要进一步研究CTPA对PTE患者预后的判断价值。

四、实验室指标对PTE预后的判断价值

进行PTE危险分层常用的实验室检查包括动脉血气分析、D-二聚体和心脏生物标志物等。其中，心脏生物标志物主要包括心肌钙蛋白（cardiac troponin L/T，CTnI/CTnT），脑钠肽/脑钠肽氨基末端前体（brain natriuretic peptide/N-terminalprobrain natriuretic peptide，BNP/NT-proBNP），心型脂肪酸结合蛋白（heart-typefatty acid binding protein，H-FABP），肌红蛋白和生长分化因子（growth differentiation factor-15，GDF-15）等。

1.动脉血气分析：低氧血症是预测血流动力学稳定PTE患者3个月内病死率的独立危险因素（HR值为5.7，95%CI为2.1-15.1）。Pa02的水平与近端血栓堵塞的程度、CTPA测定的POAI和RV/LV比值之间存在显著相关性。动脉血气分析检测的参数，如肺泡-动脉氧分压差（>50 mm Hg）和动脉肺泡氧分压比率（<0.50）与非老年PTE患者的预后不良相关。动脉血气分析监测的肺泡死腔与PTE栓子的负荷可能存在相关性。在老年PTE患者中，只有血氧饱和度降低可以预测早期病死率，PaO2和肺泡-动脉氧梯度都不能预测患者发生不良预后的危险性。由于血气分析受基础疾病以及检测时间的影响，并不能作为判断预后的良好指标。

2.D-二聚体：D-二聚体水平可能与血栓延展和PTE的严重程度呈线性相关。近期研究结果显示，D-二聚体水平升高是血流动力学稳定的PTE患者3个月病死率的预测指标（HR值为4.8，95%CI为1.4～16.3）。Aujesky等的研究结果显示，因PTE死亡的患者D-二聚体水平与未死亡者相比更高（分别为4578μg/L和2946μg/L，P=0.005），而D-二聚体水平<1500μg/L的患者病死率明显降低。

3.心脏生物标志物：（1）CTnI/CTnT：当心肌损伤时可继发微小梗死，使释放到血流中的肌钙蛋白增多。研究结果显示，CTnI水平升高可以作为血流动力学稳定的PTE患者3个月病死率的独立预测因素。Becattini等发表了一篇关于急性PTE患者肌钙蛋白水平和病死率之间相关性的荟萃分析，结果显示CTnI和（或）CTnT水平升高与病死率增加有相关性，CTnI和（或）CTnT水平升高者病死率为17.9%，而水平正常者病死率为2.3%，甚至在血流动力学稳定的亚组患者中也是如此（OR值为4.12）。Jimanez等在一项大规模前瞻性研究中也证实CTnI升高预示着血流动力学稳定的患者发生致死性PTE的可能性增加，而CTnI正常对病死率的阴性预测值为93%。（2）BNP/NT-proBNP：BNP/NT-proBNP水平升高对诊断右心功能不全的敏感性较高，但特异性低。一项新的研究显示，BNP较正常值升高>250 ng/L与PTE患者30 d内预后不良有相关性，有可能作为评估PTE患者早期预后的指标。另有两项研究结果表明，NT-proBNP与预后的相关性较CTnL/CTnT更好，特别是在联合使用TTE的情况下。近期一些系统性综述和荟萃分析明确指出BNP/NT-proBNP对PTE患者的预后有预测作用。（3）H-FABP、GDF- 15和肌红蛋白：H-FABP是一种细胞质小蛋白，当心肌损伤时，先于肌钙蛋白释放到循环中，也可作为评价急性PTE患者预后的工具。小样本研究结果表明，H-FABP水平不高的急性门诊患者预后更好，与肌钙蛋白和BNP/NT-proBNP相比，H-FABP升高对PTE患者不良预后的评估价值更高。

在正常情况下，心肌细胞不产生GDF-15，但是当心肌缺血或压力负荷增加时，GDF-15水平明显升高。Lankeit等的研究结果显示，GDF-15可以作为预测PTE患者短期（30 d内）和长期（2年内）不良预后的独立危险因素，并且GDF-15水平升高可提高CTnT、NT-proBNP和超声心动图对30 d内不良预后预测的准确性。也有学者认为肌红蛋白水平升高与急性PTE患者的早期病死率之间存在相关性，可以作为预测门诊患者死亡的指标。关于H-FABP、GDF- 15和肌红蛋白对PTE患者预后的探讨，仍缺乏多中心大样本的研究，且H-FABP和GDF-15水平的检测尚未广泛应用于临床。

风险评估和预后分层是急性PTE的治疗基础。使用临床信息，影像资料或生化指标进行风险预测可能对血流动力学稳定的PTE患者选择合适的治疗方案有重要价值，而这方面恰恰是目前PTE治疗所遇到的挑战之一。目前对于急性PTE的研究尚存在以下主要问题：（1）血流动力学稳定的PTE患者应该选择哪种治疗方案；（2）临床信息、TTE、CTPA或生物标记物中，哪项指标最适合判别阿E患者的预后；（3）联合应用几种危险分层工具是否优于单独使用一种。因此，我们期待更进一步的大样本多中心随机临床研究结果的诞生。

（杨苏乔, 杨媛华, 翟振国, 等. 影响急性肺血栓栓塞症预后的因素[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 36(12).）