结直肠癌靶向EGFR治疗获得性耐药的分子演变

大家好，我是Medscape的John Marshall，我刚刚从胃肠肿瘤研讨会回来，也就是ASCO GI（胃肠肿瘤研讨会的简称）。

有许多新的研究成果在改变着临床实践，但是没有哪个药品培训机构会主动告诉你。你不会看到一个直接的、要点分明的报告，你的病理学家也不知道你在谈论什么，因此你有责任关注：表皮生长因子受体(EGFR)药物治疗转移性结直肠癌的研究进展。

当你首次开始对EGFR药物治疗结肠癌进行试验研究时，你想要具备EGFR单克隆抗体试验的资格，首先要具备EGFR受体，对吗？也就是说，应用这些药物的基本要求就只是拥有受体。因此，几乎所有的结肠癌患者都具备应用这些药物的资格。几年后，我们又知道了拥有KRAS基因突变的患者会对EGFR药物产生抵抗[1]，粗略估计，大约40%的结肠癌患者具有KRAS突变。我们认为这是外显子2上的密码子12、13或61以及其他一些少见密码子突变造成的。但最开始是密码子12和13突变。从那时起，对这些药物治疗敏感的结肠癌患者从100%下降到了60%。

在过去的4-6个月里又有了新的发现[2-4]，大约还有另外的20%的结肠癌患者出现了其他的突变——NRAS和RAS突变。具有这些突变的结肠癌患者貌似也会对这些药物产生抵抗。但是现在，这还不属于标准检验的范围。但是数据也提示，如果具有inNRAS或RAS突变的患者应用EGFR单克隆抗体，这些药物不但不会起治疗效果，反而会有不良的后果。因此，我们没有发表，而是在积极寻找能够发现转移性结肠癌患者中的RAS突变的方法。我希望你也能够努力寻找。

如果你几年前做过一个试验，结果显示该癌症为RAS野生型的，那么你需要重新把该标本送回实验室来寻找有没有其他的RAS突变。发表于新英格兰杂志上的关于PRIME试验的文章[4]逐条列举了这些突变。打印这篇文章，把他带给病理学家和肿瘤研究组，说：你需要监测这些突变。他们可以把这些标本送到其他实验室。

关于这些突变的试验已经完成了，但是因为现在还没有药物申请和批准使用，在美国还不会更改药物的标签。然而，欧盟已经更改了标签来反应这一变化。

因此，不是100%的患者都适合EGFR药物治疗。经过这些研究后，只有40%的患者适合应用该药物。鉴于其他60%的患者的基因突变，他们会对该药物产生抵抗。

这非常重要，将改变临床实践，也将对你们现在和将来的临床治疗产生影响。

参考文献

1. Allegra CJ, Jessup JM, Sommerfield MP, et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J Clin Oncol. 2009;27:2091-2096.

2. Morelli MP, Overman MJ, Dasari A, et al. Heterogeneity of acquired KRAS and EGFR mutations in colorectal cancer patients treated with anti-EGFR monoclonal antibodies. Program and abstracts of the 2013 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 31-June 4, 2013; Chicago, Illinois. Abstract 3512.

3. Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bavacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. Program and abstracts of the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract LBA17.

4. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013;369:1023-1034.

编译自：Caution! Anti-EGFR Therapy May Endanger mCRC Patients,Medscape Feb 24,2014.