【Lancet】病理完全缓解或可预测乳腺癌患者长期预后

关键信息：

◇ 病理完全缓解的定义代表乳腺和淋巴结(ypT0 ypN0和ypT0/is ypN0) 肿瘤全部消失，与无事件生存期和总生存期具有密切相关性，对侵袭性肿瘤亚型是最有价值的预后因素。

◇ 一试验研究水平分析显示病理完全缓解不能作为无事件生存期和总生存期的替代终点。

病理完全缓解已经作为乳腺癌长期临床获益的替代终点被提出。FDA创建新辅助乳腺癌工作小组国际合作试验对乳腺癌新辅助试验进行汇总分析，以评估病理完全缓解的不同定义与无事件生存期和总生存期的相关性，并评估病理完全缓解是否可以作为这些预后的替代终点。

近期，《Lancet》杂志上由Cortazar教授等发表的一篇文章表明，定义为ypT0 ypN0或者ypT0/is ypN0的病理完全缓解与改善长期预后具有相关性，在侵袭性肿瘤亚型中预后价值最高。然而，一项试验水平分析不支持病理完全缓解作为提高无事件生存期和总生存期的替代终点。

研究详情：

该项汇总分析囊括了来自12个国际新辅助试验的11955例患者，≥200例原发乳腺癌患者符合以下标准：经术前化疗序贯手术，提供病理完全缓解，无事件生存期和总生存期的可用数据，并且中位随访时间≥3年。

病理完全缓解最常用的三个定义——ypT0 ypN0（乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌和原位癌)，ypT0/is ypN0（乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌，不考虑原位导管癌）， ypT0/is（乳腺无浸润性癌，不考虑原位导管癌，或者淋巴结受累)——与无事件生存期和总生存期的相关性进行评估。

该项试验水平的分析主要为了评估病理完全缓解作为替代无事件生存期或者总生存期的潜力。通过治疗效果衡量病理完全缓解与无事件生存期和总生存期之间的关系来计算相关系数（R2）。

病理完全缓解与生存期的关系

对于ypT0/is、 ypT0/is ypN0和ypT0 ypN0的病理完全缓解频率分别为22% 、18%和13%。总体而言，在任何情况下达到病理完全缓解的患者与那些浸润性癌的患者相比，都会获得更长的无事件生存期和总生存期。ypT0 ypN0无事件生存期的风险比为0.44，95%置信区间[CI]= 0.39～0.51；ypT0/is ypN0的为0.48，95% CI=0.43～0.54，均优于ypT0/is（HR=0.60，95% CI=0.55～0.66）。

类似的，ypT0 ypN0（HR=0.36，95% CI=0.30～0.44）和ypT0/is ypN0（HR=0.36，95% CI=0.31～0.42）相对于ypT0/is（HR=0.51，95% CI=0.45～0.58）与总生存期的相关性更紧密。因此，ypT0/is ypN0开始应用于其他分析。

亚组中缓解与预后的关系

使用ypT0/is ypN0定义的病理完全缓解率在低水平激素受体阳性肿瘤患者中较低，而在高水平激素受体阳性肿瘤患者中高出一倍。在HER2阳性和三阴性肿瘤患者中缓解率增加，而在激素受体阴性肿瘤的患者和HER2阳性亚组那些经曲妥珠单抗（Herceptin）治疗的患者中缓解率最高。

在总激素受体阳性，HER2阴性亚组中，无事件生存期风险比为0.49（95% CI=0.33～0.71），总生存期的是0.43（95% CI=0.23～0.71）。缓解与长期预后的相关性在高水平激素受体阳性，HER2阴性（无事件生存期：HR=0.27，95% CI=0.14～0.50；总生存期：HR=0.29，95% CI=0.13～0.65）亚组相对于低水平肿瘤亚组（无事件生存期：HR=0.63，95% CI=0.38～1.04；总生存期：HR=0.47，95% CI=0.21～1.07）更密切。

在HER2阳性肿瘤患者亚组中，不考虑激素受体状态，病理完全缓解与无事件生存期（HR=0.39，95% CI=0.30～0.50）和总生存期（HR=0.34，95% CI=0.24～0.47）具有相关性。而对HER2阳性，激素受体阴性亚组来说相关性更强（无事件生存期：HR=0.25，95% CI=0.18～0.34；总生存期：HR=0.19，95% CI=0.12～0.31），在激素受体阳性的亚组中相关性较弱（无事件生存期：HR=0.58，95% CI=0.42～0.82 ；总生存期：经曲妥珠单抗治疗HR=0.56，95% CI=0.23～1.37，不经曲妥珠单抗治疗HR= 0.57，95% CI=0.31～1.04）。

病理完全缓解和长期预后关系最紧密的两组分别为：三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比0.24（95% CI=0.18～0.33），总生存期0.16（95% CI=0.11～0.25）；接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是0.15（95% CI=0.09～0.27），总生存期为0.08（95% CI=0.03～0.22）。

可替代无事件生存期或者总生存期？

该试验水平分析评估了病理完全缓解能否用于无事件生存期或者总生存期的替代终点，从12个试验的综合分析中纳入10个随机对照研究，同时排除非随机新辅助小组和接受额外紫衫烷类治疗的患者。

该项试验水平的研究表明，病理完全缓解频率和无事件生存期或者总生存期的治疗效果之间几乎没有联系。改善的病理完全缓解和无事件生存期之间的相关系数(R2)为0.03（95% CI=0.00～0.25），而病理完全缓解和总生存期之间的R2为0.24（95% CI=0.00～0.70）。分析缓解和肿瘤亚型预后之间的相关性表明，增加病理完全缓解率和无事件生存期或者总生存期的治疗效果没有相关性。

研究者们认为，“达到定义为ypT0 ypN0或者ypT0/isypN0的病理完全缓解的患者可以改善生存期。在侵袭性肿瘤亚型中最具有预后价值。现有的汇总分析未能验证病理完全缓解作为提高的无事件生存期和总生存期替代终点。”

编译自：Pathologic Complete Response Has PrognosticValue in Breast Cancer, But Is Not Supported as Surrogate for Event-Free or Overall Survival，the ASCO POST，2/21/2014