RAS基因状态，mCRC临床决策的新航标

作者 中山大学附属肿瘤医院 陈功

KRAS基因的发现将转移性结直肠癌（mCRC）分为KRAS野生型（KRAS外显子2无突变）和突变型，其中前者约占60%。既往研究已证实，KRAS野生型患者能从化疗联合表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如西妥昔单抗及帕尼单抗治疗中明确获益。值得重视的是，随着基因诊断的发展及应用，新近研究进一步发现，RAS野生型（KRAS和NRAS外显子2、3、4无突变，约占50%）患者能从抗EGFR治疗中更长总生存（OS）获益。这有助于临床进一步筛选获益人群，因而备受肿瘤学界关注。

为了深入分析最新研究数据对mCRC临床实践的启示，着重研讨RAS基因状态对临床治疗决策的影响，北京大学肿瘤医院沈琳教授、解放军307医院徐建明教授、中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授、江苏省肿瘤医院朱梁军教授、北京协和医院梁智勇教授及本人等针对mCRC不同RAS基因状态下的治疗选择展开了广泛交流，对指导临床实践具有重要价值。

RAS野生型mCRC：精准患者细分带来更显著OS延长

在全部mCRC中，定义为KRAS外显子2无突变的KRAS野生型患者约占60%。对于此类患者，多项研究已证实化疗联合抗EGFR治疗可带来OS获益。CRYSTAL研究显示西妥昔单抗联合5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+伊立替康（FOLFIRI）可达23.5个月的OS，OPUS研究显示西妥昔单抗联合5-FU/LV+奥沙利铂（FOLFOX4）可获得22.8个月的OS，PRIME及PEAK研究同样显示帕尼单抗联合化疗有相似结果。那么，对于排除了KRAS突变（KRAS外显子2突变）及“新”RAS突变（KRAS外显子3、4突变和NRAS外显子2、3、4突变）而更加严格定义的RAS野生型患者，化疗联合EGFR抑制剂能否进一步改善疗效？

对于这个问题，2013年公布的FIRE-3、PEAK及PRIME研究给出了明确答案。另外，与单纯化疗的对比试验也证实新RAS筛选能进一步挑选抗EGFR治疗的优势人群。PRIME研究显示，在FOLFOX4方案基础上联合帕尼单抗的OS获益增加从KRAS野生型患者的4.2个月（23.9个月对19.7个月）延长至5.8个月（26个月对20.2个月）。可以说，正是该结果在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的发表，标志着新RAS检测将mCRC抗EGFR个体化治疗带入了另一个里程碑式的新时代，即新RAS时代。那么，新RAS基因状态的筛查，对于mCRC一线治疗中是抗EGFR还是抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗，到底又有什么贡献？两项“头对头”试验给出了一些信息。

FIRE-3研究是首项“头对头”对比FOLFIRI联合西妥昔单抗或VEGF抑制剂贝伐珠单抗初始治疗mCRC的Ⅲ期研究，共纳入592例KRAS野生型患者，其中407例可进行RAS评估，RAS野生型患者342例（85%），“新”RAS突变患者65例（16%）。结果显示，与贝伐珠单抗组相比，联合西妥昔单抗组可为KRAS野生型患者带来3.7个月的OS显著获益（28.7个月对25.0个月，P=0.017），而将患者细分后，联合西妥昔单抗组可为RAS野生型患者带来长达7.5个月的OS显著获益（33.1个月对25.6个月，P=0.011）。

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同样，PEAK研究也显示，与FOLFOX6联合贝伐珠单抗相比，FOLFOX6联合帕尼单抗带来的OS获益增加从KRAS野生型患者的9.9个月（34.2个月对24.3个月）延长至RAS野生型患者的12.4个月（41.3个月对28.9个月）。这些结果一致表明，与KRAS野生型mCRC患者相比，RAS野生型患者初始接受化疗联合抗EGFR较抗VEGF可获得了更显著的生存获益。当然，这些结果还有待于在更多临床试验进一步验证。

由此可见，患者基因型的进一步细分可带来OS的更显著延长，RAS基因状态对于临床EGFR抑制剂的选择具有重要指导意义。2013年11月，欧洲药品管理局（EMA）对西妥昔单抗适应证的描述进行了修订，明确其用于RAS野生型mCRC治疗，并建议在治疗前进行RAS突变状态检测。与会专家探讨后也一致认为，RAS野生型患者占全部mCRC的50%，目前研究证据显示西妥昔单抗联合化疗有明确获益，会对mCRC治疗的临床实践产生深刻影响，值得高度重视。

RAS突变型mCRC：权衡治疗药物的临床选择

对于RAS突变型（KRAS和NRAS外显子2、3、4突变）患者，目前尚无专门针对性的研究探讨，临床治疗选择多根据临床研究的亚组分析及医生的经验判断。

FIRE-3研究针对178例RAS突变型患者的亚组分析显示，与FOLFIRI联合贝伐珠单抗相比，FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗的OS相似（20.3个月对20.6个月，P=0.60），客观有效率（ORR，38%对51.2%，P=0.097）和PFS（7.5个月对10.1个月，P=0.085）也未见显著差异。CRYSTAL研究针对KRAS突变型患者的亚组分析显示，与FOLFIRI治疗相比，FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗虽然未能使患者OS显著获益，但至少与单纯化疗的OS相似（16.2个月对16.7个月，P=0.75）。

然而，PRIME和OPUS研究则分别显示，当帕尼单抗或西妥昔单抗联合FOLFOX时，患者的OS数值均短于单纯化疗。根据目前的循证证据可见，EGFR抑制剂与FOLFOX联合未能使RAS突变型患者OS获益，还有可能带来生存受损；而与FOLFIRI联合时的疗效与VEGF抑制剂联合FOLFIRI相似，且并未让患者OS受损，但应该明确此类患者不能从抗EGFR治疗中额外获益。

基于上述结果，与会专家认为，mCRC患者可以或需要在初始治疗前进行RAS基因检测，如为RAS突变型，不推荐应用EGFR抑制剂。在中国，目前有些医院还不能实现KRAS及NRAS突变的全部检测，在这种背景下，FIRE-3研究结果也告诉我们，即使存在“新”RAS突变患者，选择西妥昔单抗联合FOLFIRI进行初始治疗也并不会给患者带来OS的损害。这可能也是EMA在进行西妥昔单抗和帕尼单抗适应证更改时的主要依据和原因：当患者RAS状态未知或未检测时，禁止将西妥昔单抗或帕尼单抗与FOLFOX联合应用（但并未禁止与FOLFIRI联合应用）。

“新”RAS状态未知mCRC：探讨临床治疗决策的优化

在mCRC中，KRAS野生型患者占60%，其中约10%为“新”RAS突变型。对于”新”RAS基因检测，目前国内尚无标准检测试剂盒，可选的检测方法多为常规聚合酶链反应（PCR）和基因测序，收费标准的不统一和检测成本的增加在一定程度上增加了患者的检测难度。因此，对于KRAS野生型而“新”RAS状态未知的mCRC患者，如何选择治疗方案是目前临床面临的一个重要现实问题。

毋庸置疑，对于KRAS野生型患者，无论“新”RAS突变状况如何，CRYSTAL、OPUS及PRIME等研究结果均表明，在化疗基础上联合EGFR抑制剂可使患者OS明确获益。而如果患者“新”RAS基因同样为野生型，则在化疗基础上联合EGFR抑制剂更能OS获益。例如，在FIRE-3研究中，“新”RAS突变型患者仅占KRAS野生型患者中的15%，其余85%均为RAS野生型，这些患者接受西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗的OS达33.1个月，较贝伐珠单抗联合FOLFIRI治疗的25.6个月显著延长近7.5个月。PEAK及PRIME研究结果同样显示帕尼单抗联合化疗使RAS野生型患者更多获益。

在KRAS野生型患者中，如存在“新”RAS突变，虽然OPUS研究显示西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗的OS较单纯化疗有所缩短，且FIRE-3研究显示FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗的PFS显著缩短（P=0.004），OS也缩短，但未达统计学差异（P=0.57），至少表明这类患者在接受化疗联合抗EGFR或抗VEGF时OS是相似的。而且，值得特别重视的是，在KRAS野生型患者中，仅10%为“新”RAS突变型。因此，当KRAS野生而“新”RAS状态未知时，在整体临床决策中，临床医生是应该重视那85%~90%的RAS野生型患者，还是眷顾这10%的“新”RAS突变患者，答案已经很明显了。

与会专家通过深入探讨后认为，对于KRAS野生型而“新”RAS状态未知的mCRC患者，明确“新”RAS基因状态很重要，有助于精准选择EGFR抑制剂治疗的获益人群。如为“新”RAS野生型，则首选EGFR抑制剂联合化疗；如“新”RAS突变型，则建议初始选择化疗或化疗联合贝伐珠单抗方案；如由于经济原因或检测条件限制因素，“新”RAS状态未知时，鉴于“新”RAS突变患者只占约10%，为保证其余约90%的大多数RAS野生型患者获益，与会专家支持选择西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗。

来源：中国医学论坛报