Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病的诊治

Ph染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人ALL的常见类型，带有标志性遗传学异常，即t（9；22）（q34；q11）染色体易位及BCR-ABL融合基因。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世前，该病易复发、缓解期短、预后很差。

近10年来，随着TKI的应用，Ph+ALL的疗效显著改善。多个临床试验结果显示Ph+ALL治疗中引入TKI，完全缓解（CR）率提高至90%～100%，总生存率达40%～60%。

TKI的应用使Ph+ALL缓解时间延长，从而使更多的Ph+ALL患者获益于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗。同时TKI的应用使患者在移植前肿瘤负荷更低，缓解质量提高，减少移植后复发。

对于老年患者，TKI的引入使得老年Ph+ALL化疗强度降低，例如TKI联合皮质激素、长春新碱，在治疗不良反应下降、耐受性提高的同时提高CR率、延长生存，疗效得到显著改善，从而使得老年Ph+ALL疗效优于其他老年ALL，反而从预后很差的类型转变为预后相对较好的类型。

作为分子靶向治疗药物的典范，伊马替尼改变了allo-HSCT在慢性髓性白血病（CML）治疗模式中的地位，但是在Ph+ALL的治疗模式中，于CR1期进行allo-HSCT仍是一线标准治疗方案。在目前治疗模式的基础上如何利用现有药物和诊治手段进一步提高疗效是我们探索的方向。

一、二代TKI在Ph+ALL治疗中的前景

二代TKI均较伊马替尼更为强效，尤其是达沙替尼具有同时抑制酪氨酸激酶和SRC激酶以及能透过血脑屏障的特性，理论上在Ph+ALL的治疗上可能比伊马替尼更具优势。

二代TKI对于伊马替尼耐药或不耐受的部分Ph+ALL患者有效，但是对于初诊Ph+ALL患者，与伊马替尼已获得的良好疗效相比，二代TKI并未在CR率和生存率上体现出显著优势。

然而，二代TKI相较伊马替尼能够更快地获得分子学反应，目前有初步证据显示更早达到并维持BCR-ABL融合基因阴性的初诊Ph+ALL患者呈现出更好的长期生存趋势，这有可能是二代TKI进入Ph+ALL一线治疗的前景所在，但无疑尚需要更多的前瞻性随机对照临床研究支持。

另外，尚需评估不同TKI联合化疗的不良反应谱，确定最佳剂量，尽量减少治疗相关不良反应发生。

二、Ph+ALL的移植选择

Allo-HSCT在Ph+ALL治疗中最具优势，但并非适用于每个患者。对于老年或全身状况欠佳的Ph+ALL患者，减低剂量预处理（RIC）allo-HSCT也是一种选择，首先移植相关死亡率（20%～30%）在可接受范围。

其次有几个临床试验比较清髓和非清髓allo-HSCT，结果显示在ALL患者，不同预处理方案与无白血病生存期之间并无显著关联。TKI整合入Ph+ALL的治疗中后，缓解质量得以提高，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）再次引起关注。

EBMT分析了1996至2010年auto-HSCT治疗Ph+ALL患者的资料，提出了经TKI治疗达到分子生物学阴性联合auto-HSCT治愈患者的可能性。我院目前有部分患者在TKI联合化疗达到BCR-ABL融合基因阴性后进行auto-HSCT，3年总生存率约70%。

三、复发和耐药Ph+ALL患者的治疗

复发和耐药仍是制约Ph+ALL疗效进一步提高的瓶颈，最常见的原因是BCR-ABL突变，约1/3的Ph+ALL患者初诊时即存在BCR-ABL突变的亚克隆，BCR-ABL突变也可以是在TKI治疗的选择压力下出现。

因此不难理解Ph+ALL复发时常伴T315I突变，尤其是之前接受二代TKI治疗的患者。T315I突变出现后约半数患者同时出现血液学复发，其余患者1～3个月后出现血液学复发。

伴T315I突变的Ph+ALL预后很差，体外实验证实对T315I突变有效的三代TKI——ponatinib在Ⅱ期临床试验中也对伴T315I突变的CML、Ph+ALL患者显示出抗白血病作用。

近年来有研究显示TKI与α干扰素联合具有协同的抗白血病作用，两药联合可以获得更深层次的分子学缓解。有学者报道α干扰素联合伊马替尼克服了T315I突变的CML患者耐药，取得了长期分子学缓解。

另外，还有许多非TKI类的药物也有可能改变复发难治Ph+ALL的预后，例如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（flavopiridol）、单克隆抗体（CD19-CD3双抗体blinatumomab、CD22单抗inotuzumabozogamycin）、细胞治疗（嵌合抗原受体修饰T细胞CAR-T）等，均显露出初步疗效，尚待更多的临床试验证实。

四、Ph+ALL治疗反应的监测

疾病治疗的规范化不仅体现在诊断与治疗，在治疗过程中系统规范的监测与评估也是其中的必要组成部分。CML慢性期的TKI治疗是很好的例证，目前结果显示使用伊马替尼治疗的CML慢性期患者，用药3个月时的BCR-ABL融合基因转录本水平可以有效预测远期无病生存和总生存；争取尽早获得更深层次的分子学反应（如主要分子学反应），预示着疾病可以得到长期稳定的控制。

由于检测方法不同、检测试剂各异，各个医疗机构之间的CML相关基因检测结果不能互认，因此出现了BCR-ABL融合基因转录本Q-PCR报告的国际标准化数值。

BCR-ABL融合基因实时定量PCR和流式细胞术检测是目前用来监测Ph+ALL微小残留病的常用手段，但与CML患者不同，Ph+ALL治疗中BCR-ABL融合基因的定量PCR检测结果对预后的意义尚不明确。

然而，治疗过程中连续监测BCR-ABL融合基因的变化有可能提示改变治疗策略的时机，另外有研究提示在TKI联合化疗治疗3个月时BCR-ABL水平低于10-3的Ph+ALL患者呈现出长期无病生存的趋势。

因此随着临床研究的深入，BCR-ABL融合基因转录本的Q-PCR结果将在Ph+ALL治疗中的预后意义日益明确、在其规范化治疗中的地位日益重要。因此，势必要使不同临床中心的结果具有可比性，最终与CML一样达到实验室的国际标准化。

来源：中华血液学杂志