二代酪氨酸激酶抑制剂能否作为初治CML慢性期的一线治疗?

慢性髓性白血病（CML）是一种造血干细胞恶性克隆性疾病。发病率约为十万分之一。目前认为，BCR-ABL融合基因的编码产物导致酪氨酸激酶（TK）活性失控，诱导细胞恶性转化和增殖是CML的发病机制。

第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼自1998 年开始应用并在2001、2002 年先后获得FDA、SFDA批准以来，CML的治疗模式及疗效发生了革命性的变化。

一、伊马替尼是国内外指南推荐的初治慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）的一线治疗选择

在伊马替尼上市后，有多个临床试验探索了其用于初治CML-CP一线治疗的疗效（表1）。到目前为止，作为第一个靶向抑制BCR-ABL转录本的TKI，伊马替尼在多项临床试验中被证实可取得几乎100%的血液学反应率、接近90%的细胞遗传学反应（CCyR）率并可获得较非TKI治疗更高的存活率、更长的存活时间，而无论是增加剂量或合用其他药物均未获得更好疗效，因此伊马替尼400 mg/d 已取得在CMLCP一线标准治疗的地位。

二、二代TKI能否替代伊马替尼作为初治CML-CP的一线治疗

伊马替尼治疗中存在耐药、不耐受和疾病进展等难题，使得近30%的患者无法取得良好疗效。二代TKI 尼洛替尼和达沙替尼因其可克服大部分导致伊马替尼耐药的ABL激酶区突变，最早应用于伊马替尼耐药或不耐受患者，取得较好疗效。

表1 酪氨酸激酶抑制剂用于初治慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）一线治疗的主要临床试验及关键结论

在其后进行的CML-CP 一线应用临床试验中（表1），由于证实可更快获得更高比例的CCyR、MMR以及更深层次的分子学反应，目前在NCCN、ELN等权威指南的一线治疗选择中，二代TKI已与伊马替尼并列其中。其是否可以替代一代药物作为一线治疗的首选是目前CML治疗争论的热点之一。

1.支持二代TKI 可作为一线治疗的证据：

支持二代TKI作为一线治疗的证据主要来自两个前瞻性随机对照的多中心临床试验：对比尼洛替尼和伊马替尼的ENESTnd 试验与对比达沙替尼和伊马替尼的DASISION 试验。

ENESTnd 的研究进行了尼洛替尼300 mg每日2 次与伊马替尼400 mg每日1 次疗效的对比研究，发现尼洛替尼治疗1 年和2 年时的CCyR 率显著高于伊马替尼（80%对65%，87%对77%），MMR 率1 年时分别为55%和27%，3 年时分别为73%和53%，3 年时的MR4.5率分别为32%和15%，尼罗替尼均明显优于伊马替尼。

DASISION 研究对比了达沙替尼100 mg 每日1 次与伊马替尼400 mg每日1 次的疗效，发现达沙替尼治疗1 年而非2 年时的CCyR 率显著高于伊马替尼（77% 对66%，85%对82%），MMR率1 年时分别为46%和28%，3 年时分别为68%和55%，3 年时的MR4.5 率分别为22%和12%，达沙替尼均明显优于伊马替尼。

以上述两个临床试验的数据为主，有学者进行了一代与二代药物用于初治CML一线治疗的Meta 分析，该研究汇集了8 个前瞻性随机对照临床试验，共纳入3 520 例CML患者，对比了尼罗替尼300 mg 或400 mg 每日2 次、达沙替尼100mg每日1 次与伊马替尼400 mg每日1 次的疗效，证实在6 个月时的CCyR率、12 个月时的CCyR和MMR率以及18 个月时的MMR率，二代TKI 均显著优于伊马替尼。

而两种二代TKI 之间则差异无统计学意义，因此，两种二代TKI 的选择主要根据其不同的不良反应而应用于不同的患者（表2）。

表2 根据患者常见的并发症选用二代酪氨酸激酶抑制剂的原则

综上所述，目前已有较多的可靠证据证实二代TKI可取得较一代TKI更好的疗效，特别是对于Sokal 或者Hasford 高危、克隆性染色体异常（CCA）/Ph+患者（公认具有较高的疾病进展率）；而对于低危或年轻患者，考虑由于可获得更深的分子学反应，可能可以较一代TKI 获得更大停药的概率，也可选用二代TKI。

2.反对二代TKI 作为一线治疗的证据：

基于ENESTnd与DASISION试验以及相关Meta 分析，似乎可认为二代TKI可代替一代药物用于初治CML的一线治疗，但目前仍有学者认为该观点有待进一步的研究确定，其理由如下：首先目前二代TKI 使用最长的仅为3 年，其疗效优于一代药物的依据为关键时间点取得的标志性疗效，如12 个月时的CCyR率或3 个月时的BCR-ABL≤10%。

该疗效与患者的生存期的相关性确定是基于伊马替尼的IRIS 试验，即如在ENESTnd 与DASISION 试验中证实的二代TKI 可获得更深、更快的分子学反应（如3 个月时的BCR-ABL≤10%）与更高的8 年总体生存（OS）率、无进展生存（PFS）率相关；其次如ENESTnd 与DASISION 试验中最新的数据说明的，二代TKI 的PFS 率仅略为优于伊马替尼，而总体OS率差异无统计学意义。

而3 年内，各组均有接近30%的患者更换了治疗方法也可对数据产生一定的影响；甚至有学者担心，由于ENESTnd 与DASISION 试验均由相关研制公司发起、设计、组织实施并参与统计数据，是否会对数据的客观公正性产生影响。

三、结论与建议

综上所述，目前有较多的研究证实对于初治CML，一线应用二代TKI较一代可取得更佳的疗效，推断其最终可提高患者的OS率，延长存活时间，甚至有更多的机会实现停药，可以尽量推荐使用二代TKI。

在最新的ELN2013指南中，对于初治CML，应首先根据现有的三种预后积分系统（Sokal、Hasford 和EUTOS）进行预后评估，对于高危或CCA/Ph+患者因可延缓疾病进展，可首选二代TKI。

但至今仍缺乏公认可靠的选择三种一线药物（伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼）的标准，故指南认为临床医生应在考虑患者与CML相关的疾病状态（高危或CCA/Ph+）的同时，也要根据患者的合并症来选用不同的TKI。

笔者认为ELN2013 指南的观点非常客观，对于我国患者亦倾向于二代TKI作为一线治疗的首选似乎获益更多，而确切的证据仍待进一步研究获得。

在具体选用何种TKI 作为一线用药时，应综合CML的生物学异质性，患者的个体特性、依从性、合并症、意愿、经济承受能力，药物的药理特性甚至不同临床医生的药物使用经验在内等多种因素作出决择。

来源：中华血液学杂志