【EPA2014】美金刚不良反应停药率被低估？

第22届欧洲精神病学年会（EPA）中发布的一项新研究显示，在针对严重痴呆患者的临床试验中，美金刚（Namenda，森林实验室）由于不良反应而停药及减量的比例被低估。

这项针对临床记录的研究指出，阿尔茨海默病（AD）患者及混合型痴呆（MxD）的患者对该药的耐受性优于其他类型的痴呆患者。然而，由于美金刚副作用所造成的停药在所有研究组中均很常见。

研究者、波兰罗兹医学院的Tomasz Sobow教授指出，检视美金刚安全性的随机对照研究存在多个问题，包括病人选择偏倚，未发表阴性结果的报告偏倚，以及缺乏美金刚与不良反应及停药相关性的数据。另外，研究设计过于死板可能造成不恰当的药物减量。

然而，Sobow教授引用文献称，AD临床试验中因不良反应而停药的比例从未超过12%，而且有时安慰剂组发生不良反应的比例甚至高于活性药物治疗组。

安慰剂组中激越更常见

在针对血管性痴呆（VaD）的研究中，治疗组与安慰剂组因药物不良反应停药的比例分别为13%和10%。帕金森性痴呆（PPD）及路易体痴呆（DLB）停药的风险更高，治疗组及安慰剂组分别为20%及23%；在另一项研究中，比例分别为11%和10%。

总体来看，没有哪个单独的症状与停药相关。在针对中到重度AD的临床试验中，激越是重要因素之一，但安慰剂组发生的比例（3.5%）却高于美金刚组（1.7%）。

VaD临床试验中，安慰剂组停药比例（6.7%）高于美金刚组（2.7%）。Sobow教授指出，没有关于PPD及DLB症状方面的资料，但“后者出现药物不良反应的比例（15%）高于前者（9%）。”

根据临床记录，Sobow教授总结了由于美金刚药物不良反应相关的停药及剂量调整、平均稳定剂量及造成停药及药物剂量调整的药物不良反应。

对于各种类型的痴呆（AD、MxD、VaD、PPD/DLB），研究样本的年龄范围为71.5-76.6岁，平均为74.7±5.9岁。MMSE得分范围为14.4-17.1，平均为15.9±4.6。痴呆未特定类型及失访患者未被纳入研究。

由于美金刚不良反应所造成的停药及药物剂量调整情况如下：

若将AD与其他组进行比较，药物不良反应相关的停药发生率仅在AD和PDD/DLB之间存在差异（p=0.02）；与VaD相比，AD也有停药发生较少的趋势（p=0.07）。

另外，与VaD相比，AD出现药物减量的可能性更低（p=0.01）；与PDD/DLB相比，混合型痴呆也有减药发生率低的趋势（p=0.08）。

关于平均剂量，AD患者服用美金刚的平均剂量为14.6mg，混合型痴呆为12.8mg，VaD为10.7mg，而PDD/DLB最低，为8.8mg。然而，对于相当一部分VaD和PDD/DLB患者，药物剂量停留在相对低的水平，以迎合对该药耐受性的观察性数据。

“就整体而言，与停药相关的常见药物不良反应包括镇静作用、晕眩及激越/睡眠减少，这与随机对照研究的结果相当接近。”Sobow指出。

“不同之处在于PDD/PLB组的安全性问题：跌倒及伴或不伴晕眩的姿势保持反射障碍。另外，这一组患者的睡眠异常也比较常见。”对于VaD患者而言，头痛及腹痛与停药相关；MxD中也存在类似情况，但程度较轻。

Sobow医生得到结论：随机对照试验或低估了美金刚由于不良反应而停药的比例，并且在所有接受治疗的患者中，停药都是一个大问题。

他还指出，AD及MxD患者对药物的耐受情况好于VaD，PDD/PLB患者的耐受性最差。他警告称，PDD/PLB患者的姿势保持反射障碍及摔倒特别值得关注。

权衡利弊

大会版块主席、慕尼黑路德维希马克西米利安大学的Aye Mu Myint博士称，使用美金刚时须权衡利弊。她希望看到有效性数据。

她认为，检视该药的有效性，以及研究是否存在可以预测这些不良反应的生物标记或许有一定价值，可以为药物减量及潜在的干预铺平道路。

当被询问是否已有关于生物标记的想法时，Myint博士指出，鉴于美金刚是一种NMDA受体拮抗剂，因此谷氨酸/谷氨酰胺比值显像可能是一个重要的标记物。但如果这一手段成本过于高昂，她建议使用血液标记物，如喹啉酸。这是一种色氨酸代谢物，同时也是NMDA受体激动剂。

如果喹啉酸水平上升，患者可能存在精神运动性激越。使用这一指标或许可以为药物减量提供基础，Myint博士指出。另外，关于生物标记物的研究，“基线对于预测总是很重要。”

信源：Rates of Memantine Discontinuation Underestimated in Dementia Studies?Medscape，March 06, 2014 Daniel M. Keller, PhD