Nature子刊解析肝癌转移新机制

原发性肝癌（HCC）在治疗切除后患者死亡的一个主要原因是肿瘤转移。 因此，理解HCC肿瘤转移的机制至关重要。在2014年3月6日的Nature子刊《Cell Death and Disease》在线发表的一项研究中，第二军医大学郭亚军课题组报道了原发性肝癌的最新研究进展。该研究表明，MyD88升高，通过PI3-K/Akt /glycogen合成酶3β/Snail通路，能够诱导EMT特性和肿瘤启动细胞，促进原发性肝癌的肿瘤转移。

在去年11月份，西班牙的研究人员也发表了原发性肝癌的相关研究进展。

炎性反应，通过促进细胞增殖、抗凋亡、入侵和血管生成引起肿瘤进展，是肿瘤发展的一个最重要的环境因素。几种类型的模式识别受体能够触发炎 症，Toll样受体（TLRs）是最具特色的一个。TLR/IL-1R介导的炎性反应依靠包含TIR域的接头蛋白，将受体和相应的细胞内分子与转换信号连 接起来。在这些分子当中，首先发现的是髓样分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）。MyD88被所有已知的TLRs使用（除了TLR3），也作为IL-1R和IL-18R的一个信号适配器。

已有研究证实了MyD88在促癌炎症反应中的作用。MyD88除在炎症相关肿瘤发生中发挥作用之外，本质上也在上皮细胞内运转，促进经由非炎性功能 的癌变。

MyD88能够促进MCA诱导的纤维肉瘤的发展，纤维肉瘤是没有被经典定义为具有明显炎症起源的一种模型。在一个RAS依赖性皮肤癌变模型中，研 究人员在小鼠中阐明了MyD88对于体内癌变的非炎性功能。研究人员发现，MyD88可直接与活化的Erk相互作用，在RAS信号传递、细胞周期调控和细 胞转化过程中起着至关重要的作用。

事实上，研究人员已经在各种类型的癌症中发现了MyD88的异常表达，表明其与肿瘤的发生有关。在结直肠癌（CRC）中，在肝转移CRC中经常检查 到MyD88的高表达。SKOV3细胞——从晚期转移性卵巢癌患者腹水中获取的卵巢癌细胞系，也表达高水平的MyD88。与表达MyD88的卵巢癌患者相 比，肿瘤不表达MyD88的卵巢癌患者的疾病缓解期增加，差异具有统计学意义。

本课题组之前的一项研究表明，在原发性肝细胞癌中，MyD88经常表达上调，与肿瘤的恶化阶段和HCC患者较高的复发率有着密切的关系。在体 外，MyD88的异位表达能够促进HCC细胞的增殖和入侵。用慢病毒编码的shRNA抑制MyD88表达，能够在体外抑制肿瘤的生长和入侵，也能在体内抑 制肺转移。这些研究结果明显表明，升高的MyD88参与了肿瘤转移，可作为癌症患者的一个预后因子。

上皮间质转化（Epithelial–mesenchymal transition，EMT）被定义为：上皮细胞失去其上皮特征而获得了间充质细胞特征（包括形态学、细胞结构及其生物学功能）的过程。通常，EMT发 生在胚胎发育的关键阶段。然而，这一发展性程序还对于肿瘤转移具有重要的作用。EMT细胞也获得了干细胞样特性，包括自我更新能力和抗凋亡刺激的能力，这 对于散播性癌细胞的存活和扩散至关重要。曾有报道指出，在永生化人类乳腺上皮细胞内诱导EMT，能够引起干细胞标记的表达和增加干性相关的能力。另一方 面，干细胞样细胞能够表达EMT标记。这些研究结果说明，EMT和上皮干细胞特性的获得之间存在一个直接的联系。

E钙粘蛋白的特征性下调被视为EMT的关键步骤。调节E钙粘蛋白表达的转录因子包括：锌指转录阻遏物和bHLH家族。转化生长因子β——EMT的主 要和最具特色的上游诱导物，可能通过多种不同的信号转导途径发挥作用。此外，癌症相关的其他多种通路已成为EMT的重要调控信号。这些途径中的一些途径， 能够共同配合引发EMT。

在这项研究中，研究人员指出，MyD88的表达增强，可促进HCC细胞中的EMT特性和肿瘤触发能力。他们发现，MyD88能够与p85（PI3- K的一个调节亚基）相互作用，不依赖TLR/IL-1R介导的反应，引起PI3-K/v-akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物（Akt）的激活，这导致随 后的糖原合成酶激酶3β的磷酸化和Snail（一个关键的EMT介体）的稳定。

同样，研究人员在一组HCC患者中观察到，MyD88表达和p-Akt水平存在显著的相关性，并发现这两个参数的组合对于HCC患者具有更好的预后 价值。总之，这些研究结果表明，升高的MyD88可能通过促进EMT特性和肿瘤触发能力（经由PI3–K/Akt通路），促进HCC的转移。

来源：生物通