血液测试可提前3年预测阿尔茨海默病风险

研究人员称，认知正常老年人的血液生物标志物与3年后发展成为轻度认知障碍或阿尔茨海默病的风险具有相关性，虽然其精确度不及那些常规可以接受的筛选试验。

据华盛顿乔治敦大学的Howard J. Federoff博士及其同事介绍，10种血浆磷脂分子水平——无阿尔茨海默病常规标志物——可以在70岁以上健康人当中区分出那些将会发生认知障碍的患者和认知功能仍然正常的患者。

研究者们在《Nature Medicine》杂志中在线报道，对于这一差异，10种标志物组合的受试者工作特征曲线(AU-ROC)下面积为0.92 (95% CI 0.87-0.99)的区域，敏感性与特异性均为90％。

Federoff博士在乔治敦声明文中说：“我们认为我们的结果向临床前期疾病生物标记试验的商业化迈出的这一步将有助于大型筛查以鉴别高风险个体。”

但数据似乎并不完全支持这一乐观估计。当5%的研究队列概率（从正常认知转变为轻度认知障碍或阿尔茨海默病）代表现实世界筛查人群时，那么试验将只出现35%的阳性预测值。也就是说，近2/3的阳性筛查结果是假阳性结果。一般情况下，90%的阳性结果被认为是任何正常风险个体筛选试验的最低值。

另一方面，与APOE基因或β-淀粉样蛋白和tau-蛋白无关的标志物的使用可能会代表一个倍受欢迎的阿尔茨海默病风险预测的新方向。

例如，纽约新海德公园北岸 - LIJ卫生系统的老年教育机构主任、Gisele Wolf-Klein博士在一封发送给MedPageToday的电子邮件中写道，通过丰富那些快速发展为明显损伤患者的样本，该试验将有望作为新疗法临床试验的一部分。她说：“它将是协助制药工业生产出痴呆早期和临床前期疾病修饰疗法的重要一步。”

Wolf-Klein博士补充说：“进一步的研究将使医疗保健从业者确定该试验在临床实践中的实际利益与适用性。”

研究简介

在这项研究中，Federoff博士及其同事招募了525名年龄在70岁及以上、身体健康的社区居民，并进行为期5年的随访（每年测试）。

共有74名受试者被确定多少有点遗忘型轻度认知功能障碍或阿尔茨海默病，其中46名在纳入研究时、28名在随访期间从认知正常转变为认知损伤。这些情况都是根据基于一套包含14项神经系统识别试验的标准判据进行诊断的。

为了鉴定潜在的预言性生物标记，Federoff博士及其同事分析了在最后3年显示认知功能障碍的53名受试者（包括18名从认知正常转变为认知障碍的受试者）与53名认知正常者。结果发现，通过分析这10种“生物标记物”可提前2至3年预知阿尔茨海默氏症风险，准确率高达 90%。

研究者们集中于被认为是血液“代谢组”和“磷脂”组成成分的非常规标志物——即在细胞过程和磷脂分子中产生的代谢物。最终发现这其中的10种代谢物在认知损伤个体组与正常对照组中不是显著增加就是显著降低。它们包括氨基酸，如脯氨酸和赖氨酸，神经递质血清素等等，Federoff博士及其同事认为它们是“细胞膜完整性”的指示器。

他们写道，我们断定这10种由磷脂酰胆碱和酰基肉毒碱组成的磷脂生物标志物面板，揭示了这些注定从认知正常转变为认知损伤个体的神经细胞膜的破裂。

统计模型显示了从控制组中鉴别出认知损伤个体的10种标志物界值的最优组合。研究人员然后把它应用到研究参与者不同亚组的血液样本中，包括研究项目中的10名认知转变者、20名认知正常对照者及11名认知损伤者。

相比于预测那些从认知正常转变为认知损伤者(AU-ROC 0.92)，该模型实际上并不能很好的从认知正常对照者中鉴别出所有的认知损伤参与者(AU-ROC 0.77)。

研究者们说，在该模型中加入APOE基因并不能改善其性能。

Federoff博士及其同事指出，相比于血液检测β-淀粉样蛋白和tau蛋白，他们生物标志物组合识别最初认知损伤者的性能更好。脑脊髓液中这些典型的阿尔茨海默病标志物水平已经显示出较好的预测和诊断能力，但需要进行腰椎穿刺，因此不适用于无症状人群的大规模筛选。

另一方面，Federoff博士及其同事指出，至少两项其他的非常规标志物血液测试，已经显示出从正常对照者中识别出目前损伤者个体和预测轻度损伤转变为明显痴呆进展的良好结果，表明这是一个值得探索的富有成效的领域。

洛杉矶Cedars-Sinai医疗中心的神经外科医师和研究者Keith L. Black博士在MedPage Today中介绍，这对于了解更多关于这些标志物与神经机能障碍是如何联系的将非常重要。

对于该研究中所发现的生物标志物，相比于一些弥散的神经元异常或连接异常或突触连接异常，很难理解他们具体是如何与阿尔茨海默病相联系的。

我认为现在的问题是，我们对未来研究的基本生物学的理解到底如何，其对阿尔茨海默病是否具有特异性，或能否在这些血液标志物中看到这些相同类型的变化，如其他类型的弥漫性神经元缺失或损伤，其他类型的痴呆或缺血性变化。

Federoff博士在《Nature Medicine》杂志报告中总结说，他们的生物标志物面板在进一步发展为临床使用前应需要利用相似严格临床分类的外部验证。这种额外验证应该考虑在一个比我们初始队列更多样化的人口统计组中进行。

研究者们表示，现有的早期诊断方法，比如大脑淀粉样蛋白成像或脑脊液 tau 蛋白检测等，常需要进行侵入性检测，且耗时长、成本高。新方法在这些方面均具有优势，阿尔茨海默氏症高风险人群可通过这种血检提早判断风险，采取相关措施。此外，发现此类生物标记物的意义不只在于诊断，还可帮助开发有针对性的早期干预或治疗方法，阻止或减缓阿尔茨海默氏症对认知能力等带来的影响。

编译自：Researchers Claim Blood Test Predicts Alzheimer's.MedPage Today. March 9, 2014.