Hepatology：甘油苯丁酸酯降低肝硬化患者肝性脑病发生率

近期发表在《Hepatology》的一项II期研究显示，每天口服2次甘油苯丁酸酯(GPB) 6 ml可显著减少肝硬化患者的肝性脑病(HE)发生率并显著缩短至发生首起事件的时间。

此前的一项4周开放标记研究表明这一剂量的GPB在肝硬化合并HE患者中的耐受性较好且可降低氨浓度。当前这项随机、双盲、安慰剂对照研究由南卡罗来纳医科大学的Don C. Rockey医生及其同事进行，共入组178例肝硬化患者。

当前研究发现，GPB组的HE发生率仅为21%，而安慰剂组为36% (P=0.02)。此外，GPB还可显著缩短至发生首起HE事件(特别是更重度的West Haven 2级事件)的时间(HR，0.56；95% CI：0.32~0.99；P＜0.05)。

GPB组的总事件例数也显著少于安慰剂组(35例 vs. 57例，P＜0 .05)，并且GPB组的HE住院例数少于安慰剂组，差异不显著(13例 vs. 25例；P=0.06)。

在119例入组时未使用利福昔明这一抗生素的患者中观察到的治疗效应更明显；在使用利福昔明的患者中，治疗组之间在发生HE事件的患者例数、至事件时间或事件总数方面均无差异。

GBP为口服给药，其可促进废氮以尿苯乙酰谷氨酰胺的形式通过肾脏排泄，目前被批准用于治疗尿素循环障碍和其他以血氨过多为特征的遗传性疾病。当前研究在基线时和研究期间进行的评估均显示，GPB可显著降低血浆氨浓度，并且与HE事件强烈相关。

与后续未发生HE事件的患者相比，后续发生HE事件的患者的基线氨浓度也较高，这促使研究者认为，血氨浓度增加确实在复发性显性HE的发病机制中发挥重要作用。

研究者在两个治疗组中观察到相似类型的不良事件且这些事件的发生率相似，但GPB组严重不良事件发生率和不良事件相关停药率稍高。

在丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、国际标准化比值(INR)或MELD (评分)等肝生化检查方面未观察到治疗相关效应。

研究者总结指出，GPB可降低原有HE的患者发生HE事件的风险，值得对其作为这些患者的治疗药物的潜力进行进一步研究。

该研究获Hyperion Therapeutics公司资助。研究者声明无其他经济利益冲突。

随刊述评：HE治疗是研究难题

凯斯西储大学的医学教授Kevin D. Mullen医生表示，该研究设计本质上入组过去6个月内发生至少2次HE发作的患者。该研究的主要终点是16周研究期间安慰剂组和GPB组发生1次被记录在案的HE发作的患者比例。如上所述，GPB组和安慰剂组的HE发生率分别为21%和36% (P = 0.02)。该研究入组患者的数量未完全达到研究效能所需的足够数量(178例 vs. 186例)。

然而，招募肝硬化患者进入临床研究进行HE的治疗一直都是件非常困难的事情。复发性HE发作患者通常存在多种诱发HE发作的因素。拒绝治疗这些存在诱发因素的患者是不符合伦理的行为，因此临床研究往往试图规避这些患者，并将诱发因素作为排除标准。并且自利福昔明在美国获得批准后，所有开展HE研究的研究者必须考虑到对HE患者加用或继续使用利福昔明所产生的影响，而利福昔明的使用也使HE研究设计变得更复杂。

从所涉及的所有问题来看，研究者以令人满意的方式开展了这项研究。50%的入组患者来自俄罗斯和乌克兰，这反映了美国在招募患者方面面临的困难。而这也必然给研究的运行(如氨测定方法的标准化)带来一些困难。但不管怎样，这是一项重要的研究，其表明GPB在控制HE方面具有一定疗效。未来有必要通过更多且更大型的随机对照研究来验证该研究结果。

Kevin D. Mullen医生是Salix和雅培公司的顾问。

编译自：Glycerol phenylbutyrate reduces hepatic encephalopathy events in cirrhosis. Internal Medicine News Digital Network,Mar 10,2014.