魏来：慢性丙型肝炎抗病毒治疗研究撷萃

第24届亚太地区肝脏研究协会年会（APASL 2014）于2014年3月12～15日在澳大利亚布里斯班召开。本届亚太肝脏研究学会（APASL）年会上，有关丙型肝炎（特别是临床研究方面）的研究成果，最能体现会议主题――肝脏病学：新时代开启。

丙型肝炎抗病毒治疗的新特点是直接抗病毒药物（DAA）更少药物、更短疗程、高基因屏障及其在特殊人群中的应用。同时，结合亚太地区人群特点，还有一些关于聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合利巴韦林（RBV）治疗的深度研究报告。北京大学肝病研究所魏来教授总结了本届亚肝会上一些具有代表性的研究。

直接抗病毒药物（DAA）研究进展

单个DAA治疗基因1型丙型肝炎病毒（HCV）感染

一项美国多中心研究评价了单个DAA（ACH-3102）联合RBV对基因1b型HCV感染者的安全性和有效性。

ACH-3102是第2代非结构蛋白5A（NS5A）抑制剂，体外研究显示，ACH-3102对于基因1b型中耐其他NS5A抑制剂的HCV突变株仍有效。

研究者给予白细胞介素（IL）28B优势基因的基因1b型患者12周ACH-3102联合RBV治疗，ACH-3102剂量为第1天225mg，后续第2至84天为每日1次、每次75mg，RBV用量按说明书要求据体重进行调整。

结果显示，ACH-3102联合RBV治疗12周安全性佳，患者耐受性好，未出现严重不良事件，未因研究药物停止试验。主要不良事件和实验室异常均为轻度，且与RBV有关。8例患者中，有6例在治疗3周时达到HCV RNA低于检测下限并维持至治疗结束，其中达到治疗后4周（SVR4）、12周（SVR12）及24周（SVR24）持续病毒学应答者分别有5例、4例及3例。另2例患者基线时存在多个NS5A抑制剂耐药位点，治疗过程中病毒载量稳定缓慢下降，未出现病毒学突破，但治疗结束时未达到HCV RNA低于检测下限；该2例患者继续接受Peg-IFNα联合RBV及特拉泼维（telaprevir）治疗12周，在治疗第1周即达到HCV RNA低于检测下限。

这是首个单个DAA联合RBV、12周疗程治疗基因1b型丙型肝炎患者的报告。值得注意的是，虽然患者例数较少，SVR还不是很令人满意，但基线存在耐药位点的患者仍出现HCV载量的持续下降，且治疗过程中未出现病毒学突破。

DAA12周疗程

一项美国与欧洲联合多中心研究探讨了无干扰素、无RBV方案――ABT-450/r[HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂以及利托那韦（ritonavir）100mg冲击]联合ABT-267（HCVNS5A抑制剂）对基因1b型患者的有效性。

上述小分子在体外具有显著抑制HCV基因1~4型及6型的作用。先前的PEARL-I研究已评价了ABT-450/r联合ABT-267在基因1b型患者中的安全性和有效性，本次大会上，研究者主要报告了初治基因1b型患者SVR4、SVR12及SVR24的一致性。

研究者给予无肝硬化、初治基因1b型患者12周ABT-450/r[（150mg/d）/（100mg/d）]及ABT-267（25mg/d），意向治疗（ITT）分析SVR4、SVR12及SVR24（HCVRNA＜25IU/ml）。结果为，42例患者的SVR4、SVR12及SVR24分别为97.6%（41例/42例），97.6%（40例/41例）及95.1%（39例/41例）。未出现治疗过程中病毒学突破及随访期间复发。

该研究的意义在于，一方面，其说明了SVR12的意义；另一方面，其表明治疗第4周就可达到有效病毒抑制。

此外，美国学者拉维茨（Lawitz）报告了MK-5172（蛋白酶抑制剂）/MK-8742（NS5A抑制剂）联合或不联合RBV全口服12周治疗基因1型HCV感染者的有效性和安全性（C-WORTHY研究）。

研究纳入65例初治、无肝硬化的丙型肝炎患者，随机分配至①MK-5172（100mg/d）、MK-8742（20mg/d）、RBV（600~1400mg/d）或②MK-5172（100mg/d）、MK-8742（50mg/d）、RBV或③MK-5172（100mg/d）、MK-8742（50mg/d）治疗组。对第①、②组患者进行基因1a和1b亚型分层，第③组仅纳入基因1b型患者，3组患者的疗程均为12周。研究者计划在治疗过程中每周及治疗结束后第2、4、8、12及24周检测HCV RNA（最低检测下限为25IU/ml）。

目前，研究者已完成所有患者治疗8周时的HCV RNA检测。结果显示，至治疗4周时，3组患者已经全部达到HCV RNA＜25IU/ml。现治疗和随访还在进行中。

SOF预防肝移植患者术后HCV再感染

美国一项多中心研究评价了肝移植术前应用sofosbuvir（SOF，核苷聚合酶抑制剂）联合RBV以预防术后HCV再感染的作用。

该研究为Ⅱ期开放性研究，共纳入61例因肝细胞癌（HCC）等待肝移植的患者，其中基因1a型24例、基因1b型21例、基因2型8例、基因3型7例、基因4型1例。所有患者均符合米兰标准，且肝脏功能处于代偿状态（CTP评分≤7）。给予患者SOF（400mg/d）联合RBV（1000~1200mg/d）治疗至移植，最长为48周。主要终点为移植前最后1次检测HCV RNA＜25IU/ml患者的SVR12（HCVRNA＜25IU/ml）。

至报告时，已有40例患者接受肝移植治疗，其中37例治疗前最后1次检测HCV RNA＜25IU/ml、3例HCV RNA＞25IU/ml。37例HCVRNA＜25IU/ml的患者中，有1例接受了受到HCV感染的肝脏移植，未纳入分析；纳入分析的36例患者，平均接受17.1周（3.3~33.7周）治疗。至撰写报告时，26例患者已达移植后12周，其中18例（69%）患者达SVR12、7例（27%）患者复发、1例（4%）患者死于原发性移植物无功能。复发率与移植前治疗疗程及HCV基因型无关。2例患者因与试验药物无关的急性肾功能衰竭和肺炎中止试验。

由此可见，若肝移植前能获得SOF联合RBV治疗下HCV RNA＜25IU/ml，则约69%的患者可成功预防肝移植后HCV再感染。

高基因屏障DAA

对于基因1b型HCV感染者，ACH-3102联合RBV治疗具有高基因屏障，可抑制病毒学突破。

研究者通过聚合酶链反应（PCR）扩增、克隆及序列分析对8例患者基线及ACH-3102联合RBV治疗过程中HCV基因型进行分析，通过突变株嵌入的复制子进行表型分析。

研究者发现，ACH-3102联合RBV治疗可对其中6例预先存在NS5A抑制剂耐药突变患者实现HCV复制的有效抑制（HCVRNA＜25IU/ml），另2例患者治疗过程中HCVRNA水平持续下降。

Peg-IFNα联合RBV治疗深入研究报告

虽然已有多个直接抗病毒药物（DAA）在欧美等国家注册，但由于受到亚太地区新药注册研究时间进度、总体人群对聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）联合利巴韦林（RBV）治疗应答较好以及DAA价格等因素影响，目前Peg-IFNα联合RBV治疗方案仍在亚太大部分地区获得广泛应用。本届大会上，仍有较多亚太地区患者应用Peg-IFNα联合RBV治疗的深入研究报告。

基因2型HCV感染者的个体化治疗

我国台湾一项多中心随机研究（TARGET-2研究）对基因2型HCV感染者Peg-IFNα-2a联合RBV个体化治疗方案的有效性进行了观察。

患者均先接受6周Peg-IFNα-2a（180μg/w）联合RBV[（1000~1200）mg/d，根据体重给药，体重界值为75kg]，达到快速病毒学应答（RVR）的患者在后续6至16周按1:1比例随机接受Peg-IFNα-2a（180μg/w）联合基于体重的RBV[（1000~1200）mg/d]或统一剂量RBV（800mg/d）；未达到RVR者按1:1比例随机接受24周或48周的Peg-IFNα-2a（180μg/w）联合基于体重的RBV治疗。主要终点为SVR24。

结果为，共有493例患者达到RVR，187例患者未达到RVR。

在达到RVR的患者中，接受基于体重的RBV组与接受统一剂量RBV组间的持续病毒学应答（SVR）率并无显著差异，分别为93.5%和91.8%[相对危险度（RR）=1.02，P=0.49]；在未达到RVR的患者中，接受48周治疗组的SVR率显著高于接受24周治疗组，分别为70.2%和46.2%（RR=1.52，P=0.001）。分层分析显示，与IL28B rs8099917为优势基因（TT）的患者相比，未达到RVR的患者以及IL28B rs8099917为非优势基因（GT或GG）的患者更易从48周治疗中获益。

研究者认为，对于基因2型HCV感染者而言，其中接受Peg-IFNα-2a联合基于体重的RBV治疗并获得RVR的患者，RBV减量并不影响至治疗16周时的SVR率；但对于未达到RVR的患者，特别是IL28B rs8099917为非优势基因（GT或GG）的患者，48周治疗可显著改善其SVR。

基因3型丙型肝炎肝硬化患者的治疗

一项前瞻性研究纳入60例基因3型丙型肝炎肝硬化患者，给予患者Peg-IFNα-2b1μg/（kg•w）及RBV8mg/（kg•d）。

研究显示，35%的患者获得RVR，15%的患者获得早期病毒学应答（EVR），50%的患者获得治疗结束时病毒学应答（ETVR），45%的患者获得SVR。未发生食道静脉曲张及无失代偿期肝硬化者更易获得SVR（P=0.005，P=0.006）。

患者中贫血、中性粒细胞减少及血小板减少的发生率分别为40%、35%及14%，有14%的患者在治疗过程中发生肝功能失代偿，20%的患者因严重不良事件而停止治疗。

丙型肝炎治疗临床有效性与社会有效性间存鸿沟

亚太地区的丙型肝炎患者由于IL28B优势基因的高流行，其在治疗应答上显著优于欧美等地区的患者。

但是，我国台湾一项全岛调查研究显示，丙型肝炎抗病毒治疗的临床有效性与社会有效性（疾病认知、治疗可及性及治疗障碍）间还存在很大差距。在该研究中，研究者首先通过两项大规模HCV感染调查粗略估计HCV感染人群，然后对3万名社区居民进行抗HCV检测和疾病认知调查，最后基于真实世界（real-world）对89位胃肠病学家或肝病学家进行前瞻性的治疗可及性以及治疗障碍调查。

调查显示，中国台湾HCV感染人数约为761655例，感染率约为3.3%；社区调查显示，仅26%的抗HCV阳性者对HCV感染有所了解，其中39.5%的患者就医寻求疾病治疗和HCV检测评价。临床丙型肝炎患者中，约69%的患者接受抗病毒治疗。概括起来，中国台湾HCV感染者中，仅有7.1%的患者接受了抗病毒治疗。因此，即便丙型肝炎患者的SVR率达到80%，估计也仅有5.7%的患者达到SVR。在31%能接受胃肠病/肝病门诊规律随访的丙型肝炎患者中，未能接受治疗的主要原因是，担忧药物副作用（37%）、患有其他重大疾病（17.6%）、不能获得医保给付和报销（17.6%）及缺少治疗意识（11.3%）。

由上述可见，即使是在对基于干扰素治疗高应答的中国台湾地区，丙型肝炎治疗的临床有效性与社会有效性间尚存在较大差距。因此，提高对丙型肝炎的认知和发展新的治疗策略都具有十分重要的意义。实际上，我国大陆地区也存在类似情况，其改进需要肝病工作者更多的努力。

来源：中国医学论坛报